方宣钧, 2026, 稀有变异关联分析的统计框架：负担检验与SKAT的结构驱动统一与方法决策体系, 计算分子生物学, 15(1): 15-29 (10.5376/cmb.2026.15.0002) (Fang X.J., 2026, A structure-driven statistical framework for rare variant association analysis: unifying burden tests and skat with a decision pipeline for method selection, Jisuan Fenzi Shengwuxue (Computational Molecular Biology), 15(1): 15-29 (doi: 10.5376/cmb.2026.15.0002))

随着高通量测序技术的发展，复杂性状遗传学研究正从以常见变异为主的GWAS范式，扩展至覆盖稀有变异的全频谱分析。相比单标记检验，稀有变异由于等位频率低、效应异质性强及非因果位点混入，面临显著的统计功效与模型设定挑战。为此，以变异集合为单位的聚合检验方法逐渐成为主流，其中负担检验与序列核关联检验(SKAT)构成两条核心分析路径。本研究从统一统计框架出发，系统比较负担检验与SKAT家族方法的建模假设、适用条件与性能边界。我们指出，两类方法的差异本质上来源于对基因区效应结构的不同刻画：负担检验通过线性聚合适用于同向效应主导的情形，而SKAT通过方差组分建模适配方向异质与稀疏因果结构。在此基础上，本研究进一步提出一个基于遗传结构的“方法选择决策流程(decision pipeline)”，将方法选择问题转化为因果结构识别问题，从而实现由经验驱动向模型驱动的转变。通过仿真与实证分析，我们证明不同方法在效应方向一致性与因果比例空间中存在明确的最优区间，而SKAT-O与多核方法在结构未知情境下表现出良好的稳健性。结合人群与作物遗传学案例，本研究展示了稀有变异分析在功能机制解析与应用研究中的潜力。本研究将稀有变异关联分析整合为一个面向结构的统计推断框架，为复杂性状研究中方法选择、结果解释与跨研究应用提供了统一且可操作的理论基础。