Origin, Classification and Pathogenicity of Coronavirus

Gao Hong ^1,2, Fu Xuebiao ^1,2, Zhang Jie ^1,2*

1 Institute of Life Science, Jiyang College of Zhejiang A&F University, Zhuji, 311800

2 Cuixi Academy of Biotechnology, Zhuji, 311800

^* Corresponding author, jessi.j.zhang@foxmail.com

Abstract Coronaviridae is the largest family of reticuloviridae, which is divided into positive coronavirus subfamily and letovirus subfamily. The common ancestor of coronavirus appeared as early as 55 million years ago and has long-term coevolution with bats and birds. Bats and birds (warm blooded flying animals) are good natural hosts of coronavirus. Their wide distribution and large population all over the world enable coronavirus to evolve and spread in large quantities. The designation of coronavirus species is based on the seven conserved sequences of replicase 1ab. If the amino acid similarity of the seven sequences of the two virus strains is higher than 90%, they are identified as the same species. Under the subfamily of coronavirus, according to the sequence of gene composition, it can be divided into four genera: coronavirus a, coronavirus B, coronavirus C and coronavirus D. the first two only infect mammals, while the latter two mainly infect birds, but there are also a few infected mammals.

Keywords Coronavirus; Common ancestor; Natural host; Pathogenicity

冠状病毒(Coronavirus)为最早研究人类冠状病毒的英国病毒学家琼·阿尔梅达和大卫·A·泰瑞尔在1968年发表于《自然》的一篇文章中命名(Almeida et al., 1968；Tyrrell and Fielder, 2002)。冠状病毒源于拉丁文的corona，意指“皇冠”或“花环”，以Corona称呼此类病毒的原因是在电子显微镜下观察时，可见其病毒颗粒表面由刺突蛋白(Spike protein)所构成、形似光晕的棒状突起(Tyrrell and Fielder, 2002)。

1971年，国际病毒命名委员会(现改名为国际病毒分类委员会)将冠状病毒接受为一属名(Lalchhandama, 2020)，随着发现的病毒数量日益增多，该属于2009年被细分成甲型冠状病毒属(Alphacoronavirus)、乙型冠状病毒属(Betacoronavirus)、丙型冠状病毒属(Gammacoronavirus)与丁型冠状病毒属(Deltacoronavirus)等四个属(Carstens, 2009)。

1冠状病毒的起源

基于RNA复制酶(RdRp)作为分子钟估计，冠状病毒的最近共同祖先(MRCA)约于公元前8 000年出现，且甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属、丙型冠状病毒属与丁型冠状病毒属的共祖分别在约2 400 BCE、3 300 BCE、2 800 BCE与3 000 BCE出现(Woo et al., 2012)。而新提出的模型则基于较低的冠状病毒突变率，并且考虑纯化选择的影响，认为冠状病毒共祖早在5 500万年前就已出现，与蝙蝠(Chiroptera)和鸟类发生了长期的共演化(Wertheim et al., 2013)。研究表明，蝙蝠与鸟类(温血的飞行动物)是冠状病毒很好的自然宿主，两者在全世界广泛的分布和庞大的族群使冠状病毒得以大量演化、传播。深入的研究表明，世界各地野生动物中的冠状病毒的多样性和蝙蝠物种的多样性高度相关，且各支系的冠状病毒通常出现在在特定科的蝙蝠中，例如乙型冠状病毒属中，支系d的病毒通常感染狐蝠科(Pteropodidae)的蝙蝠，只在有该科蝙蝠分布的地方被发现；支系b的病毒通常感染菊头蝠科(Rhinolophidae)与叶鼻蝠科(Phyllostomatidae)的蝙蝠；支系c的病毒则与蝙蝠科(Vespertilionidae)蝙蝠有关(Anthony et al., 2017)。

大多数感染人类的冠状病毒都是源自蝙蝠病毒，例如造成感冒的人类冠状病毒NL63 (human coronavirus NL63, HCoV-NL63)与肯尼亚波斯叶鼻蝠属体内的BtKYNL63-9a、BtKYNL63-9b与BtKYNL63-15 (NL63样蝙蝠冠状病毒)病毒关系接近(Tao et al., 2017)，人类冠状病毒229E (human coronavirus 229E, HCoV-229E)则与肯尼亚蹄蝠属蝙蝠的BtKY229E-1与BtKY229E-8 (229E样蝙蝠冠状病毒)病毒关系接近(Tao et al., 2017)。蝙蝠体内冠状病毒发生基因重组的几率很高，与229E相似的蝙蝠病毒即可能曾和与NL63相似的蝙蝠病毒发生基因重组，因此NL63病毒的刺突蛋白与NL63样蝙蝠病毒的相似度不高，反而与229样病毒的较为接近(Tao et al., 2017)。严重急性呼吸道综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)与中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)可能也是源于蝙蝠，再分别经与花面狸(Paguma larvata)与骆驼(Camelus)传染给人类(Gouilh et al., 2011)。

甲型与乙型冠状病毒都源于蝙蝠病毒，再由蝙蝠散播至其他动物，其中乙型冠状病毒属的支系A(即亚属Embecovirus, 包含可感染多种动物的乙型冠状病毒1型, 鼠冠状病毒, 人类冠状病毒HKU1 ((human coronavirus HKU1, HCoV-HKU1)与黄鼠冠状病毒HKU24等)中尚未发现任何蝙蝠病毒，其共祖可能是鼠类病毒。

2冠状病毒的分类

冠状病毒科(Coronavirus infections)是网巢病毒目最大的一个科，其下分为正冠状病毒亚科与勒托病毒亚科(Banerjee et al., 2019)，前者包含绝大部分冠状病毒，后者目前仅有姬蛙甲型勒托病毒一型一种，为感染蛙与鱼类的病毒(Bukhari et al., 2018)。

冠状病毒亚科下依基因组成序列分为：甲型冠状病毒属、乙型冠状病毒属、丙型冠状病毒属与丁型冠状病毒属等四个属，前两者仅感染哺乳动物，后两者则主要感染鸟类，但也有少数感染哺乳动物者(Wertheim et al., 2013)。冠状病毒物种的划定是以复制酶1ab中的七段保守序列为标准，若两病毒株在这七段序列的氨基酸相似度高于90%，即被认定为同一物种(Papineau et al., 2019)。

2.1甲型冠状病毒属

甲型冠状病毒属的模式种为甲型冠状病毒一型(alphacoronavirus 1, Alpha-CoV-1) (Cruz et al., 2013)，下分14个亚属，包括Alpha-CoV-1 (犬冠状病毒(canine coronavirus, CCoV), 猫冠状病毒, 猪传染性胃肠炎病毒(swine transmissible gastroenteritis virus, TGEV))、甲型冠状病毒二型(alphacoronavirus 2, Alpha-CoV-2) (雪貂冠状病毒, 水鼬冠状病毒)、羊驼冠状病毒(alpaca coronavirus, Alpaca-CoV)、人类冠状病毒229E (human coronavirus 229E, HCoV-229E)、HCoV-NL63、马铁菊头蝠冠状病毒HuB-2013 (BtRf-AlphaCoV/HuB2013)、长翼蝠冠状病毒1型(Bat-CoV MOP1)、长翼蝠冠状病毒HKU8 (Bat-CoV HKU8)、大足鼠耳蝠冠状病毒Sax-2011 (BtMr-SAX2011)、蝙蝠冠状病毒CDPHE15 (BtCoV CDPHE15)、蝙蝠冠状病毒HKU10 (Bat-CoV HKU10)、库氏伏翼冠状病毒3398 (PK-BatCoV 3398)、绒山蝠冠状病毒SC2013 (BtNv-SC2013)、鼩鼱冠状病毒T14 (Sa-CoV T14)、高头蝠冠状病毒512 (Bat-CoV 512)、猪流行性腹泻病毒(porcine epidemic diarrhea virus, PEDV)、菊头蝠冠状病毒HKU2 (Bat-CoV HKU2)、猪急性腹泻综合征冠状病毒(swine acute diarrhea syndrome coronavirus, SADS-CoV)、文成鼩鼱病毒(WESV)和鹿城褐家鼠冠状病毒(LRNV)等病毒。

2.2乙型冠状病毒属

乙型冠状病毒属的模式种为鼠冠状病毒(murine coronavirus, M-CoV)，下分5个亚属，包括乙型冠状病毒一型(人类冠状病毒OC43 (human coronavirus OC43, HCoV-OC43), 牛冠状病毒, 马冠状病毒, 猪血凝性脑脊髓炎病毒(swine haemagglutinating encephalomyelitis virus, PHEV))、兔冠状病毒HKU14 (RbCoV HKU14)、黄鼠冠状病毒HKU24 (ChRCoV HKU24)、HCoV-HKU1、鼠冠状病毒、田鼠冠状病毒2JL14 (MrufCoV 2JL14)、黄毛果蝠冠状病毒C704 (Ei-BatCoV_C704)、伏翼蝠冠状病毒HKU5 (Bat-CoV HKU5)、果蝠冠状病毒HKU9 (HKU9-1)、果蝠冠状病毒GCCDC1 (Ro-BatCoV GCCDC1)、扁颅蝠冠状病毒HKU4 (Bat-CoV HKU4)、MERS-CoV、刺猬冠状病毒(EriCoV)、扎里亚蝙蝠冠状病毒(ZBCoV)普氏蹄蝠冠状病毒Zhejiang2013 (BtHp-BetaCoV/ZJ2013)和严重急性呼吸道综合征相关冠状病毒(SARS-CoV, SARS-CoV-2与相关病毒株)等病毒。

2.3丙型冠状病毒属

丙型冠状病毒属的模式种为禽冠状病毒(avian coronavirus, AvCoV)，下分3个亚属，包括鲸豚(Cetus)冠状病毒、AvCoV、禽冠状病毒9203 (AvCoV 9203)、雁冠状病毒CB17 (BcanCoV CB17)和鸭冠状病毒2714 (DuCoV 2714)等病毒。

2.4丁型冠状病毒属

丁型冠状病毒属的模式种为鹎冠状病毒HKU11 (Bulbul-CoV HKU11)，下分3个亚属，包括水凫冠状病毒HKU20 (WiCoV HKU20)、BuCoV HKU11、猪丁型冠状病毒(PorCoV HKU15)、红冠水鸡冠状病毒HKU21 (CMCoV HKU21)、文鸟冠状病毒HKU13 (MuCoV HKU13)、绣眼冠状病毒HKU16 (WeCoV HKU16)、鹊鸲冠状病毒HKU18 (MRCoV HKU18)、夜鹭冠状病毒HKU19 (NHCoV HKU19)、隼冠状病毒HKU27 (FalCoV UAE-HKU27)、翎颌鸨冠状病毒HKU28 (HouCoV UAE-HKU28)、鸽冠状病毒HKU29 (PiCoV UAE-HKU29)与鹌鹑冠状病毒HKU30 (QuaCoV UAE-HKU30)等病毒。

3冠状病毒的致病性

3.1感染人类

目前已知7种冠状病毒病毒株可感染人类，其中有两个病毒株属于同个物种。冠状病毒感染造成的人类疾病严重程度不一，严重者如MERS-CoV感染的死亡率超过30%，轻微者则只造成发热、咽喉痛等较不严重的普通感冒症状(Liu et al., 2017)。冠状病毒一般感染人类的呼吸道，可能造成肺炎、支气管炎等并发症(Forgie and Marrie, 2009)。

有四种冠状病毒会造成症状轻微的普通感冒：HCoV-229E，属甲型冠状病毒；HCoV-OC43，属乙型冠状病毒；HCoV-NL63，属甲型冠状病毒；HCoV-HKU1，属乙型冠状病毒。

另外三种冠状病毒都属乙型冠状病毒，可导致严重的疾病，皆曾在世界各地引起严重疫情：MERS-CoV、SARS-CoV和严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)。

3.1.1普通感冒

HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63与HCoV-HKU1可造成普通感冒，这四种病毒在人群中已广泛流传(Corman et al., 2018)，造成的症状较轻微，有统计显示15%的感冒是这四种病毒感染引起(也有数据指为20%~30%) (King, 2020)。在温带地区这些病毒的感染多在冬天发生(Charlton et al., 2019)，在热带地区则没有明显差别(Abdul-Rasool and Fielding, 2010)。四种冠状病毒可能彼此竞争，且在人群中的流行有周期性(King, 2020)。另外，有假说认为这些冠状病毒虽仅造成感冒，但它们在数百年前或数十年前刚出现时可能曾导致严重疫情，经数十年至数百年的演化后才成为现今毒力较弱的株系(King, 2020)，例如1890年左右乙型冠状病毒1型中的HCoV-OC43和牛冠状病毒分支，前者跨越物种障碍，获得感染人类的能力(Vijgen et al., 2005)，即有学者提出1889~1890年流感大流行可能是此溢出事件产生的OC43病毒造成，而非流感病毒所致(Vijgen et al., 2005)。

3.1.2严重急性呼吸道综合征(SARS)

2002年底，中国广东省爆发了非典型肺炎，演变成为期近一年的SARS事件。2003年3月世界卫生组织正式将此疾病命名为“SARS”，同时许多科学家研究发现疫情是冠状病毒造成，为首个被发现引起严重疾病的冠状病毒，其直接来源应为市场中贩卖的果子狸，它们身上检测出的果子狸SARS病毒与人类SARS病毒的序列相似度高达99.8% (Guan, 2003)，但此病毒的自然宿主应是中华菊头蝠(Rhinolophus sinicus)、马铁菊头蝠(Rhinolophus ferrumequinum)等蝙蝠(Li, 2005)。SARS的潜伏期一般为4~6 d，之后出现类似流感的症状与肺炎，严重者会呼吸困难，可能并发急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，此感染的症状在病毒被免疫系统清除后反而更加严重，显示部分症状是病人自身的免疫系统过度活跃所致。部分SARS病患康复后仍有肺纤维化、骨质疏松症与缺血性骨坏死等诸多后遗症，也有些病人出现创伤后压力综合征或忧郁症(Hawryluck et al., 2004)。

3.1.3中东呼吸综合征(MERS)

2012年沙特阿拉伯有病人出现严重的呼吸道症状，其肺中分离出了一种新型冠状病毒，即MERS-CoV。此病毒也被认为是源于蝙蝠病毒，可能经骆驼传染给人类，大多数病例都位于阿拉伯半岛，疫情随后扩散至西亚各国，并于2015年扩散至韩国，截至2020年共有约2 500人感染，其中约35%死亡。MERS的潜伏期约为5.5 d (Assiri et al., 2013a)，典型症状包括发热、咳嗽、呼吸困难与腹泻，部分病患无症状，严重者则会引发严重肺炎与急性呼吸窘迫综合征(Assiri et al., 2013b)。此病毒的传染力较弱，一般与患者近距离接触才会感染，且不常在医院外的地方传染(Zumla et al., 2015)。

3.1.4 2019冠状病毒病(COVID-19)

2019年12月，中湖北省武汉市爆发不明原因的肺炎疫情，经研究于12月31日发现疫情是一新型冠状病毒造成，后命名为2019新型冠状病毒，国际病毒分类委员会则将其称为SARS-CoV-2。2019冠状病毒病的症状歧异度很高，潜伏期介于1~14 d之间，至少有三分之一的感染者无任何症状，但仍可散播病毒(Oran and Topol, 2021)，有症状者多数为轻微至中等，包括发热、咳嗽、倦怠、短暂的嗅觉丧失与轻微肺炎等，少数患者为重症，症状包括呼吸困难与缺氧，更严重者还包括呼吸衰竭、休克或器官衰竭。部分患者在康复后仍有器官损伤未能恢复，不过此疾病长期的后遗症还有待更多研究阐明。

3.2感染其他动物

冠状病毒可感染多种哺乳类与鸟类，其中包括人类饲养的家畜与家禽、宠物与实验动物以及野生动物，大部分经由粪口途径传染，感染消化道组织(Murphy et al., 1999)。已有许多兽医学研究探讨这些病毒的致病机制(Tirotta et al., 2010)。

3.2.1感染家禽与家畜

冠状病毒可感染多种家禽与家畜。传染性支气管炎病毒(IBV)属丙型冠状病毒，可经气溶胶或粪口途径感染家禽，造成传染性支气管炎，除呼吸道外还可感染泌尿生殖系统(Bande et al., 2015)。家禽传染性支气管炎的死亡率高、散播迅速且影响肉与蛋的产量，造成严重的经济损失，目前已有多种疫苗可防止此病毒感染(Cavanagh, 2007)。另外还有些与IBV相近的病毒株可感染火鸡而致肠炎，即火鸡冠状病毒(TCV)，IBV与TCV的各病毒株和一些感染野鸟的病毒一起被归为丙型冠状病毒属下的禽冠状病毒与禽冠状病毒9203两个物种(Papineau et al., 2019)。

猪、牛与马等家畜也会被冠状病毒感染。感染猪的冠状病毒包括PEDV (Wei et al., 2020)、TGEV (Cruz et al., 2011)、猪丁型冠状病毒(PdCV)、PHEV与SADS-CoV等，除PHEV感染神经组织外，均为感染猪消化道的冠状病毒，可导致呕吐与腹泻等症状，其中TGEV与PHEV已在猪群中流传数十年以上，SADS-CoV与PdCV则是近年新兴的病毒(Wang et al., 2019)，而PEDV虽早在1970年就已存在，但2010年有一个毒力很高的毒株出现，造成世界各国养猪业的重大损失(Hou and Wang, 2019)。新兴病毒中，SADS-CoV的序列与Bat-CoV HKU2的相似度很高，PEDV与Bat-CoV 512相似，可能均源于蝙蝠病毒的跨物种感染(Banerjee et al., 2019)；PdCV则可能来自鸟类病毒，与麻雀冠状病毒HKU17和QuaCoV UAE-HKU30的序列高度相似，应属同种(Lau et al., 2018)。

感染牛的牛冠状病毒则和HCoV-OC43关系接近，可造成小牛腹泻等症状；感染马的马冠状病毒也可导致腹泻(Mattei et al., 2020)，但很少致死。

3.2.2感染宠物

猫、狗与雪貂(Mustela putorius furo)等宠物也会被冠状病毒感染。猫冠状病毒属甲型冠状病毒，可分为两型，感染肠道的猫肠道冠状病毒(FECV)症状较轻微，猫传染性腹膜炎病毒(Feline infectious peritonitis virus, FIPV)则可造成严重的猫传染性腹膜炎。FECV以粪口途径传染，感染后可能发生变异而变为FIPV，进而侵染猫的各个器官(Addie et al., 2009)，猫传染性腹膜炎的死亡率很高，猫在症状出现后一般会在一年内死亡(Pedersen, 2014)。

已知有两种冠状病毒可感染狗，分别为CCoV与犬呼吸道冠状病毒(CRCoV)，前者属甲型冠状病毒，造成轻微的消化道症状；后者则属乙型冠状病毒，可感染呼吸道，是造成犬舍咳的病原之一。感染雪貂的雪貂冠状病毒也有两型，一型造成肠炎，另一型造成类似猫传染性腹膜炎的全身性感染。

3.2.3实验动物

冠状病毒亦可感染许多实验室中使用的动物。鼠肝炎病毒(murine virus hepatitis, MHV)是感染人类以外动物的冠状病毒中被研究最多者(Körner et al., 2020)，感染实验小鼠幼仔的死亡率很高(Weiss and Navas-Martin, 2005)，对成年小鼠造成的症状较轻微，但可引发免疫反应，可能影响对实验结果的判读。MHV分为许多株系，感染的组织、症状和严重程度也有差异，MHV-1造成呼吸道症状，A59和MHV-3造成肝炎，JHV则造成脑炎，其中后者感染会刺激小鼠的免疫反应，造成神经元髓鞘的损伤，因此被用做研究多发性硬化症的动物模型；感染大鼠的冠状病毒有大鼠涎泪腺炎病毒(SDAV)与帕克RCoV (Parker’s RCoV, RCoV-P)两株系，其中前者可感染眼、泪腺与唾腺，还可影响大鼠的生殖并造成行为的改变，为实验大鼠的重要病原之一(Yoo et al., 2000)，这两个病毒株与MHV现已被归为同物种，合称鼠冠状病毒(Lau et al., 2015)。

另外也有冠状病毒可感染兔，造成死亡率很高的肠炎，此病毒名为兔肠炎冠状病毒(rabbits enteric coronavirus, RECV)，感染途径为粪口传染(Small and Woods, 1987)，另外曾有用来培养梅毒螺旋体的兔子被未知病原感染，对这两型兔冠状病毒均很少，但后者应属甲型冠状病毒(Lau et al., 2012)。2012年有研究人员在市场中贩卖的家兔体内发现兔冠状病毒HKU14，属乙型冠状病毒，被感染的家兔并无明显症状(Lau et al., 2012)。还有报导指有冠状病毒感染天竺鼠(Cavia porcellus)，造成腹泻与肠炎的症状，但其在天竺鼠族群中的流行程度，以及与其他冠状病毒的关系皆仍未知。

3.2.4野生动物

除上述被人类饲养的动物外，也有许多冠状病毒株感染野生哺乳类与鸟类。2003年SARS事件后，有大量甲型与乙型冠状病毒在多种野生蝙蝠身上被发现，其中许多与造成疫情的SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2关系接近，野生啮齿类、兔类、刺猬(Erinaceus amurensis)与鼩鼱(Sorex araneus Linnaeus)等小型哺乳动物身上也发现有多种这两属的毒株。另外驯鹿(Rangifer tarandus)、鹿、野牛、羚羊和长颈鹿(Giraffa camelopardalis)等反刍动物身上均有发现和牛冠状病毒相近的冠状病毒毒株(Amer, 2019)，海豹与鲸豚等海洋哺乳动物身上也分别发现了甲型和丙型冠状病毒(鲸豚冠状病毒) (Mordecai and Hewson, 2020)，野生鸟类身上则发现了许多丙型和丁型冠状病毒的毒株，前者的许多毒株被归为一新种鸭冠状病毒2714，而丁型冠状病毒属中的物种皆为感染野鸟的病毒(Wille et al., 2020)。除哺乳类与鸟类外，还曾有一个感染爬行类(中国棱蜥(Tropidophorus sinicus))的冠状病毒株被发现。

作者贡献

高虹是本研究的执行人，负责数据分析和初稿写作；张洁是本研究的负责人，负责文章修改和校对；傅学彪参与数据整理。全体作者都阅读并同意最终的文本。

致谢

作者非常感谢华中科技大学匿名同行评审专家对本论文的认真的审阅，并对论文提出非常有有益的批评和修改意见。

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