论文通讯作者、范德堡大学免疫生物学教授Jeffrey Rathmell博士和他的团队对代谢途径---维持生命的化学反应---如何影响免疫细胞功能感兴趣。在这项新的研究中，他们专注于“一碳”代谢，即一系列为DNA和其他分子的生物合成产生化学构成单元（building block）的反应。

Rathmell说，“多年来，一碳代谢一直是药物开发的靶标，但它确实没有以一种无偏见的方式进行探索。”他说，例如，免疫抑制药物甲氨蝶呤（methotrexate）抑制了一氧化碳代谢途径中的一种酶，但它可能不是“正确的靶标或正确的药物”以获得最佳治疗活性。

为了系统地研究T细胞---对特定抗原（如病毒的表面蛋白）作出反应的白细胞--中的途径，Rathmell实验室的医学博士生Ayaka Sugiura利用基因组编辑技术CRISPR开发出一种筛选策略。她设计了CRISPR“向导”---向导RNA（gRNA），以选择性地灭活一氧化碳代谢途径中的每个基因，并将这种筛选工具引入分离的T细胞，仔细控制实验条件，使每个T细胞只有一个（或没有）灭活的基因。

通过在一种哮喘的动物模型中研究这些经过基因修饰的T细胞，Sugiura能够确定在疾病过程中对T细胞功能重要的基因。然后，她研究了每个鉴定出的基因在T细胞发育过程中和各种炎症性疾病患者中的表达。MTHFD2脱颖而出。Sugiura说，它在疾病状态和胚胎发育过程中高度表达，但在成体组织中却低水平表达，或者根本不表达。

由于MTHFD2在许多肿瘤中过度表达，它以前一直是抗癌药物开发的靶标。尽管临床前研究并不支持进一步开发MTHFD2抑制剂用于抗击癌症，但Sugiura在她的研究中能够使用一种特征明确的抑制剂。

Sugiura说，“MTHFD2不仅对DNA的核苷酸合成很重要，而且对T细胞功能所需的适当信号传递也很重要。”

她说，用药物抑制MTHFD2或从基因上剔除它可以减少CD4 T细胞（该团队研究的一种特殊类型的T细胞）的整体增殖，并削弱免疫反应。

然而，这些作者发现，抑制MTHFD2对在抗原刺激下产生的CD4 T细胞亚群的影响是不同的。抑制MTHFD2能促进调节性CD4 T细胞（Treg细胞）的活性，后者能抑制免疫反应。但抑制MTHFD2会阻断炎症性CD4 T细胞（Th17细胞），实际上将它们转化为抗炎表型。

Rathmell说，“这相当令人惊讶。Sugiura能够证实抑制MTHFD2不只是阻止免疫反应，它实际上将免疫反应从炎症性转换为抗炎性。”

在多发性硬化症、炎症性肠病和一般过敏反应的动物模型中，抑制或消除MTHFD2能降低疾病的严重程度，支持它作为抗炎药物开发的治疗靶标的潜力。Rathmell团队正在与合作者合作开发具有更好临床特征的抑制剂。

令人鼓舞的是，这些作者还发现，在疫苗接种模型中给予MTHFD2抑制剂并不损害对疫苗的免疫反应。Sugiura说，“很有希望的是，虽然这种抑制剂抑制了多种T细胞活性过度活跃的疾病模型中的炎症，但它并没有影响理想的T细胞反应，如对疫苗接种的反应。”他们指出，这些发现表明免疫细胞亚群以不同的方式依赖一碳代谢和MTHFD2功能。

尽管MTHFD2抑制剂作为抗癌药物在总体上并不成功，但它们可能对由炎症驱动的癌症有用，如结直肠癌。Rathmell说，MTHFD2抑制剂可望减缓癌细胞的增殖，并阻断“可促进这种类型癌症的特定炎症性T细胞”。

Rathmell团队正在使用Sugiura开发的基于CRISPR的筛选策略来探索多种疾病模型中的多组基因，并正在努力为范德堡大学的其他研究人员建立一个核心资源。Rathmell说，“这种筛选策略和整个方法以无偏见的方式寻找重要的疾病基因，这些基因可能是治疗靶标，这真地很有价值，对我们的团队非常有影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ayaka Sugiura et al. MTHFD2 is a metabolic checkpoint controlling effector and regulatory T cell fate and function. Immunity, 2021, doi:10.1016/j.immuni.2021.10.011.