遗传力(heritability)作为定量遗传学中的核心参数，用于衡量遗传因素对表型变异的贡献。在经典框架下，遗传力通常通过家系或双生子设计进行估计，其本质是基于亲缘关系推断遗传方差。然而，随着全基因组关联研究(GWAS)和高通量基因分型技术的发展，遗传力的估计范式发生了根本性转变，由传统的家系遗传力逐步扩展为基于分子标记的SNP遗传力(SNP-based heritability, ) (Yang et al., 2010)。

统计遗传学方法的发展——从连锁分析和候选基因策略到全基因组关联分析(GWAS)——从根本上改变了对遗传变异的量化与解释方式(Fang and Wu, 2026)。在这一范式转变过程中，基于单核苷酸多态性(SNP)的遗传力估计，尤其是在GCTA–GREML框架下，标志着研究从基于系谱信息的推断向基于基因型数据的方差分解的转变(Fang, 2026)。

SNP遗传力通常定义为由基因组中已观测或可推断的SNP标记所解释的表型方差比例，其估计依赖于线性混合模型(linear mixed model, LMM)或其扩展形式。其中，GCTA–GREML方法通过构建基因组关系矩阵(genomic relationship matrix, GRM)，利用个体层面的基因型数据直接估计遗传方差成分，被认为是在假设成立条件下近似无偏且统计效率较高的方法(Yang et al., 2016)。相比之下，LD Score Regression (LDSC)及其扩展方法(如S-LDSC)则基于GWAS汇总统计量进行估计，使得在缺乏个体数据的情况下仍可进行大规模遗传力分析(Bulik-Sullivan et al., 2015; Ni et al., 2018)。此外，SumHer方法基于LDAK模型框架，进一步允许遗传效应依赖于等位基因频率(minor allele frequency, MAF)和连锁不平衡(linkage disequilibrium, LD)结构，从而在一定程度上提高了模型灵活性(Speed and Balding, 2019)。

尽管上述方法在理论上均用于估计SNP遗传力，但在实际应用中却常常得到显著不同的结果。UK Biobank(UKB)作为目前规模最大的生物医学数据库之一(Bycroft et al., 2018)，为系统比较不同方法提供了理想数据基础。在UKB欧洲血统人群的身高性状分析中，SNP遗传力估计表现出如下典型模式：基于GREML或其近似方法的估计约为0.60–0.69，而基于LDSC的估计通常略低(约0.55~0.60)，而SumHer模型则给出略高的估计值(约0.63) (Ge et al., 2017; Hou et al., 2019; Speed et al., 2020)。进一步研究表明，在相同样本与SNP集合条件下，LDSC估计相较于个体数据方法通常低估约7%~14%，而SumHer则可能高估约5%~38%，具体取决于LD参考数据及模型假设(Hou et al., 2019; Speed et al., 2020)。

这种跨方法差异引出了一个关键问题：不同方法得到的SNP遗传力估计在统计意义上是否可比？从严格的统计角度来看，答案并不显然。SNP遗传力并非一个固定的生物学常数，而是依赖于数据结构、模型设定以及统计假设的“估计对象”(estimand) (Rawlik et al., 2020)。

在数据层面，GREML方法利用个体水平基因型数据构建GRM，从而直接刻画个体间的遗传相似性；而LDSC等方法依赖于GWAS汇总统计量及外部LD参考，其估计结果对LD匹配程度高度敏感(Bulik-Sullivan et al., 2015)。当LD参考与目标群体不匹配时，遗传力估计可能产生系统性偏差(Ni et al., 2018)。

在模型假设方面，不同方法对遗传效应分布的假设存在显著差异。标准GREML通常假设所有SNP对遗传方差贡献相同，而LDSC基于更简化的线性关系模型；相比之下，LDAK及SumHer模型允许遗传效应随MAF及LD变化，从而在某些性状中显著提高估计值。例如，在多性状分析中，考虑MAF和LD依赖后，SNP遗传力平均提高约25%~43% (Speed et al., 2017)。

LD结构与等位基因频率分布在决定遗传力估计中起关键作用。真实基因组中，因果变异往往富集于特定LD区域(如MHC区域)。研究表明，在UKB中移除MHC区域会导致部分性状的遗传力估计下降超过0.2，说明遗传方差在基因组中的分布具有明显不均匀性(Ge et al., 2017)。这一现象强调，SNP遗传力本质上是“标记可捕获遗传方差”的度量，而非真实遗传力。

样本规模与统计效率也显著影响估计结果。在大规模数据(如UKB)中，随机化Haseman–Elston回归(RHE-reg)和闭式估计方法在保持GREML精度的同时显著提高计算效率，并揭示不同方法之间的系统差异(Hou et al., 2019)。此外，参与偏倚(participation bias)虽会影响效应估计与遗传相关性，但对SNP遗传力的影响通常较小(<5%)，表明遗传方差估计在一定程度上具有稳健性(Schoeler et al., 2023)。

综上所述，不同方法之间的遗传力差异并不单纯反映生物学差异，而更多源于统计模型与数据结构的不同。这一认识对于理解“缺失遗传力”(missing heritability)问题尤为重要：SNP遗传力低于家系遗传力，往往是由于标记覆盖不足、LD不完全以及模型假设限制，而非真实遗传效应的缺失(Yang et al., 2015)。

基于上述研究背景，本研究以UK Biobank数据库中的身高性状为切入点，构建了一个面向真实数据的系统性分析框架。在这一框架下，重点探讨不同遗传力估计方法(如GREML、LDSC与SumHer)之间产生结果差异的统计学根源，并进一步辨析这些差异究竟源于性状本身的遗传结构特征，还是由方法模型设定与假设条件所引入的偏倚。在此基础上，研究尝试整合多种方法的理论基础与参数解释逻辑，推动建立一个具有统一性的统计解释体系，从而提升不同方法结果之间的可比性与解释一致性。通过理论推演与实证分析的结合，研究更为清晰地界定SNP遗传力的统计内涵，并为大规模基因组关联研究提供更加规范与稳健的解释范式。

1材料与方法

1.1数据来源：UK Biobank队列

本研究基于UK Biobank (UKB)数据资源开展分析。UK Biobank是一个大规模人群队列数据库，包含约50万名年龄在40~69岁之间的个体，提供了丰富的表型信息及全基因组基因型数据(Bycroft et al., 2018)。该数据库通过高密度SNP芯片分型，并结合参考面板进行基因型填充(imputation)，可获得数千万级别的遗传变异位点。

在本研究中，数据处理与参数设定参照既有的大规模遗传力分析研究框架，并结合研究对象的具体特征进行了有针对性的筛选与优化。在样本选择方面，为降低群体结构和亲缘关系对结果的潜在干扰，仅纳入约29万名彼此之间不存在近亲关系的欧洲血统个体。在遗传标记层面，研究聚焦于约46万个常见单核苷酸多态性位点(SNP)，并通过设定最小等位基因频率(minor allele frequency, MAF)大于0.01的阈值，有效排除了低频变异可能带来的噪声影响。在表型选择上，以身高作为研究对象，该性状具有较高的遗传度且受多基因共同调控，是数量性状遗传研究中的经典模型。

该样本规模与变量选择与已有UKB遗传力研究保持一致，能够在统计上提供稳定且高精度的SNP遗传力估计(Ge et al., 2017; Hou et al., 2019)。此外，大样本规模不仅降低了估计方差，还使得不同方法之间的系统性差异更加可识别(Hou et al., 2019)。

在数据预处理阶段，研究默认所有分析均建立在严格的质量控制基础之上。在个体层面，通过剔除缺失率较高的样本、性别信息不一致的个体以及杂合度显著偏离总体分布的异常样本，有效降低了由数据异常或测量误差引入的干扰。在SNP层面，则进一步通过筛除低调用率位点、显著偏离Hardy–Weinberg平衡的标记以及低频变异，从源头上保证遗传标记的可靠性与统计稳定性。考虑到群体结构可能对遗传参数估计产生潜在混杂影响，研究引入主成分分析(PCA)对群体分层进行校正，以削弱群体遗传背景差异所带来的系统性偏倚。上述一系列预处理措施共同构建了稳健的数据分析基础，对于提高遗传力估计的准确性与解释力具有关键作用(Yang et al., 2010; Bulik-Sullivan et al., 2015)。

1.2 SNP遗传力估计的统计框架

本研究围绕SNP遗传力估计问题，对当前具有代表性的三类方法进行了系统比较。以个体基因型数据为基础的GREML方法，通过构建基因组关系矩阵直接刻画个体间的遗传相似性；LDSC方法则转向利用GWAS汇总统计量，在不依赖原始个体数据的前提下，通过连锁不平衡结构对统计信号进行分解；在此基础上，SumHer方法进一步引入更为灵活的遗传架构假设，对不同位点效应分布进行加权建模。这三类方法在数据依赖形式、对遗传效应分布的建模假设以及最终所对应的统计量定义(estimand)方面均存在本质差异，这些差异也直接影响其在不同研究情境中的适用性与解释范围。

1.2.1 GREML框架(GCTA)

GREML(Genomic Restricted Maximum Likelihood)方法基于线性混合模型(LMM)，通过个体间的基因组相似性估计遗传方差(Yang et al., 2016)。关于GREML方法的统计学解释及其估计量(estimand)的定义，已有研究进行了较为系统和深入的探讨(Fang, 2026)。模型形式为：

其中：y：表型向量；X：协变量矩阵(包括年龄、性别及主成分)；β：固定效应参数；g：遗传随机效应；ε：环境残差。

随机效应假设为：

其中G为基因组关系矩阵(GRM)，由所有SNP构建，用于刻画个体间的遗传相似性(Yang et al., 2010)。

SNP遗传力定义为：

该估计量的统计目标是：由所观测SNP标记通过LD所能捕获的加性遗传方差比例

在样本量充足、模型假设成立的条件下，GREML估计被认为是渐近无偏且高效的(Hou et al., 2019)。此外，扩展模型(如GREML-LDMS)通过按MAF和LD分层构建多个GRM，可进一步提高估计精度并缓解模型误设(Speed et al., 2017)。

1.2.2 LD Score回归(LDSC)

LDSC方法基于GWAS汇总统计量，通过回归检验统计量与LD score之间的关系来估计遗传力(Bulik-Sullivan et al., 2015)。其基本模型为：

其中：χ_j²：第j个SNP的关联检验统计量；l_j：LD score(即该SNP与其他SNP的LD平方和)；N：样本量；M：SNP总数。

LDSC (Linkage Disequilibrium Score Regression)的方法优势主要体现在其对数据依赖形式与统计推断能力的双重优化上。该方法以GWAS汇总统计量为基础开展分析，无需获取个体水平数据。在此基础上，LDSC能够便捷地整合来自不同研究队列的结果，因此在大规模meta分析框架下表现出良好的适应性。更为关键的是，该方法通过对连锁不平衡结构的建模，实现了对群体结构混杂效应与真实多基因遗传信号的有效区分。

然而，该方法依赖于LD参考面板(如1000 Genomes)，因此当参考LD与目标样本不匹配时，可能引入系统性偏差(Ni et al., 2018)。此外，LDSC隐含假设所有SNP对遗传方差贡献均匀，这在真实遗传架构中往往不成立，从而导致遗传力低估(Speed et al., 2020)。

1.2.3 SumHer (LDAK框架)

SumHer方法基于LDAK (Linkage Disequilibrium Adjusted Kinship)模型框架，是对传统GREML与LDSC假设的重要扩展(Speed and Balding, 2019)。其核心思想在于：SNP对遗传方差的贡献依赖于其MAF、LD结构以及基因型质量。

具体而言，SumHer模型在参数设定上体现出对遗传结构异质性的更精细刻画。相较于传统假设所有位点效应大小近似均一的模型，SumHer倾向于赋予低频变异更大的效应权重。在连锁不平衡(LD)结构方面，模型并未对所有SNP一视同仁，而是基于局部LD环境进行差异化加权。SumHer还将基因型判定的不确定性纳入权重分配体系，通过对genotype certainty的引入，模型能够在一定程度上校正测序误差或推断偏差对结果的干扰，使得遗传效应的估计更加稳健。

这一建模方式更符合真实遗传架构，尤其是在存在MAF或LD依赖效应时，可显著提高SNP遗传力估计。例如，在UKB多性状分析中，SumHer估计平均高于标准GREML约25%，高于LDSC约38% (Speed et al., 2017; Speed and Balding, 2019)。

1.3方法比较设计

为了更为严谨地比较不同方法在SNP遗传力估计中的表现差异，本研究在设计上首先强调数据基础的一致性。所有分析均基于相同的样本来源与遗传变异集合展开，即统一选取UK Biobank中的欧洲人群，并限定SNP筛选标准为MAF大于0.01。这种处理方式能够在方法比较过程中最大程度地控制外源性干扰，使不同模型之间的差异更具可解释性(Hou et al., 2019)。

在此基础上，研究进一步从方法学层面展开横向对比，涵盖了依赖个体水平数据的GREML与GRE方法，以及基于汇总统计量的LDSC、分层LDSC(S-LDSC)和扩展模型SumHer。通过将这些代表性方法纳入统一分析框架，可以从数据利用形式与模型假设两个维度系统考察其在遗传力估计中的表现差异。

为了更直观地刻画方法之间的差异，本研究引入相对差异作为核心指标，对各方法所得遗传力估计结果进行量化比较。这种基于标准化尺度的偏差衡量方式，不仅有助于消除绝对数值层面的不可比性，也使不同方法之间的系统性偏离能够被清晰识别。以下是相对差异衡量方法间偏差公式：

与此同时，研究还通过多维度敏感性分析检验结果的稳健性。具体包括对LD参考面板选择的影响评估、不同SNP集合筛选策略的比较，以及对特定高连锁不平衡区域(如主要组织相容性复合体，MHC区域)进行剔除后的结果变化分析。这类高LD区域在遗传力估计中具有显著贡献，其移除往往会导致估计值明显下降，从侧面反映出局部遗传结构在整体遗传变异解释中的重要作用(Ge et al., 2017)。

1.4统计学解释

不同方法所得到的SNP遗传力估计值在本质上并不对应同一统计参数，而是受制于各自的模型设定与数据结构，从而呈现出具有方法依赖性的统计意义(Rawlik et al., 2020)。基于个体水平数据构建遗传关系矩阵(GRM)的GREML方法，其估计结果反映的是该矩阵框架下的遗传方差成分；而LDSC方法则依赖连锁不平衡(LD)结构，对全基因组效应进行加权，其本质更接近于LD加权意义下的平均效应方差。SumHer在此基础上引入等位基因频率(MAF)与LD结构的联合权重，对遗传方差进行重新刻画，使其估计结果体现出对不同频率位点贡献的差异化调节。正是由于上述方法在权重设定与模型假设上的系统性差异，导致其遗传力估计在数值与解释层面均存在不可忽视的偏离，这也构成了本研究后续比较分析与理论讨论的关键出发点。

2结果：UK Biobank案例研究与定量比较

2.1基于SNP的遗传力在不同方法间的估计比较

基于UK Biobank (UKB)欧洲血统样本，我们系统整理并比较了不同方法对身高性状的SNP遗传力估计结果。各方法在样本规模、数据类型及建模假设上存在显著差异，其结果汇总如下(表1)：

2.2定量比较与相对差异

为定量评估方法差异，我们以GRE (closed-form estimator)作为参考基准(h²≈0.60)，计算其他方法的相对偏差：

从结果来看，不同方法呈现出具有方向性的偏差特征。其中，S-LDSC的估计值整体低于基准水平，偏差约为−7%，表现出一定程度的系统性低估倾向。这一现象通常与其对连锁不平衡结构的简化建模以及对多效性信号的处理方式有关。相比之下，SumHer的估计结果略高于GRE基准，偏差约为+5%，虽未出现显著偏离，但仍反映出其在模型假设或权重设定上的轻微放大效应。进一步地，GREML类方法的结果则表现出更为显著的离散性，其偏差范围约为+14%至+37%，且这一波动明显依赖于具体模型设定及SNP覆盖密度，说明其对数据结构和参数配置具有较高敏感性(图1)。

将上述结果置于已有大规模比较研究的背景下，可以发现其整体趋势具有较好的一致性。在UK Biobank等大样本数据中，LDSC类方法普遍存在约7%至14%的低估现象，而SumHer则可能在5%至38%的区间内出现不同程度的高估；与此同时，GREML类方法由于实现路径和建模细节的差异，其估计结果在不同研究之间呈现出一定幅度的波动(Hou et al., 2019; Speed et al., 2020)。

2.3关键实证观察

2.3.1 GREML系列方法产生更高的估计值

从现有实证结果来看，基于个体水平数据构建的GREML类方法(如GCTA、GRE以及moment estimator)在SNP遗传力估计上普遍呈现出相对较高的数值。这一结果并非偶然，而是与其方法论特征密切相关。首先，此类方法直接利用完整的基因型矩阵进行建模，避免了信息在压缩或汇总过程中的损失；其次，通过构建遗传关系矩阵(genetic relationship matrix, GRM)，模型能够显式纳入连锁不平衡(LD)结构，从而更充分地反映位点间的相关性；再次，在统计效率方面，个体数据的使用使其在参数估计上具备更高的信息利用率。正因如此，GREML类方法所得到的遗传力估计，更接近于当前SNP集合在LD结构约束下所能够捕获的真实遗传方差范围(Yang et al., 2010; Hou et al., 2019)。当样本量扩展至10万以上时，GREML估计表现出明显的稳定性增强，其标准误随之显著下降，说明估计结果在统计意义上更加可靠(Ge et al., 2017)。

2.3.2 LDSC系统性低估SNP遗传力

与GREML类方法形成对比的是，基于汇总统计量的LDSC及其扩展方法(如S-LDSC)在多数研究中呈现出系统性偏低的遗传力估计结果，偏差幅度通常在约−7%至−14%之间。这种低估现象可从多个层面得到解释。

首先，LDSC方法依赖外部LD参考数据(例如1 000 Genomes Project)，而参考人群与目标样本之间在遗传结构上的差异，可能导致LD估计的不匹配，从而引入系统性偏差(Ni et al., 2018)。其次，在模型假设层面，LDSC通常假定所有SNP对遗传方差的贡献是均匀的，但大量研究表明，真实的遗传架构往往受到等位基因频率(MAF)与LD结构的共同调控，这种简化假设难以准确刻画复杂性状的遗传基础(Speed et al., 2020)。此外，由于LDSC仅依赖summary statistics进行推断，个体层面的协方差结构被忽略，这在一定程度上降低了信息利用效率与估计精度(Bulik-Sullivan et al., 2015)。

因此，从方法解释的角度来看，LDSC所提供的估计结果更适合理解为一种经LD加权后的平均遗传效应水平，而非对完整遗传方差的直接刻画。

2.3.3 SumHer通过灵活建模捕获额外遗传变异

相较于上述两类方法，SumHer通过在模型设定中引入更为灵活的权重机制，往往能够给出略高于GREML的遗传力估计(平均约高出5%)，并在部分性状中表现出显著提升(最高可达约38%) (Speed and Balding, 2019)。这一差异主要源于其对SNP效应分布的更现实化刻画。

具体而言，SumHer不再假定SNP效应均匀，而是允许其随等位基因频率(MAF)、LD结构以及位点质量等因素发生变化。这种建模策略与实证研究中观察到的遗传特征相一致，即低频变异往往具有更大的效应贡献，而低LD区域更可能富集因果变异。在此基础上，SumHer能够对不同类型SNP赋予差异化权重，从而在整体上提升对遗传方差的解释能力。

由此可见，SumHer在一定程度上弥补了传统GREML与LDSC框架中对遗传异质性刻画不足的问题，使其能够捕获一部分此前未被充分解释的遗传变异成分。

2.4对遗传结构和LD结构的敏感性

基于UK Biobank(UKB)数据的进一步分析表明，SNP遗传力并非对基因组背景保持稳定，而是对遗传结构特征，尤其是连锁不平衡(LD)模式，表现出显著的敏感性。在具体操作中，当研究者人为剔除如主要组织相容性复合体(MHC)这类典型的强LD区域时，可以观察到部分性状的遗传力估计出现明显下降，幅度甚至可达到0.2以上(Ge et al., 2017)。这一现象提示，遗传方差并不是在基因组范围内均匀分布的，而是集中于特定结构区域之中。

进一步来看，SNP遗传力的估计实际上依赖于多重因素的共同作用，包括LD对因果变异的“覆盖能力”、标记位点的密度分布以及不同等位基因频率区间的变异贡献。这些因素共同决定了观测到的SNP集合在多大程度上能够“捕获”真实的遗传信号。因此，与其将SNP遗传力视为一个内在且固定的生物学参数，不如更合理地将其理解为一种依赖于数据结构与方法设定的统计量，其本质取决于可捕获性(capturability)的高低。这一认识对于解释不同研究之间遗传力估计的不一致性具有重要意义。

2.5对抽样与参与偏倚的稳健性

在样本结构层面，UKB相关研究对参与偏倚(participation bias)的影响进行了系统评估。结果显示，这类偏倚对遗传相关性等下游统计指标具有较为显著的干扰作用，但对SNP遗传力本身的影响相对有限，通常控制在5%以内(Schoeler et al., 2023)。这一差异反映出，作为一种方差分解指标，SNP遗传力在总体层面上对样本选择偏差具有一定的稳健性。

然而，这种稳健性并不意味着可以忽略样本结构问题。相反，当研究目标转向遗传相关性、因果推断或多性状联合分析时，样本选择偏差所带来的系统性误差可能被显著放大。因此，在解释SNP遗传力结果时，应区分其作为基础参数的相对稳定性与其在后续分析中的传导效应，从而避免对研究结论产生过度外推。

2.6结果总结

综合多种方法与数据来源的比较分析，可以得出若干具有一致性的认识。首先，不同估计方法之间存在系统性差异，偏差范围大致分布在−10%至+40%之间，表明方法选择本身即是影响结果的重要来源。其次，以GREML为代表的个体水平方法通常能够提供相对较高且更稳定的遗传力估计，而基于汇总统计量的LDSC方法则普遍呈现低估趋势。相比之下，SumHer在显式建模LD结构与等位基因频率分布后，能够在一定程度上提高估计值的合理性。

更为关键的是，上述差异并非偶然，而是反映了SNP遗传力对多种结构性因素的依赖性。这些因素主要包括LD结构的复杂程度、SNP标记对基因组的覆盖范围以及所采用模型的基本假设。因此，SNP遗传力不应被简单理解为单一数值，而应置于特定数据结构与分析框架之中加以解释。

3讨论

3.1估计对象不匹配作为差异的根本来源

本研究的核心发现可以归结为一个具有方法学意义的结论：不同方法所估计的SNP遗传力并非同一统计对象(estimand mismatch)，而是依赖于数据结构与模型假设的不同函数。这一发现与SNP遗传力的统计解释框架相一致，即不同模型所针对的是不同的估计对象(estimand)，而非单一的生物学参数(Fang, 2026; Fang and Wu, 2026)。

这一结论从根本上解释了在UK Biobank等大规模数据中观察到的系统性差异，即GREML类方法通常给出较高估计，而LDSC类方法倾向于低估，SumHer则在某些情况下显著提高估计值(Hou et al., 2019；Speed et al., 2020)。

从统计角度看，SNP遗传力并不是一个单一的“真实参数”，而是一个条件化定义的量，其形式可表示为：

因此，不同方法之间的差异并不构成矛盾，而是反映了它们对“遗传方差”这一概念的不同建模方式(Rawlik et al., 2020)。

3.2方法差异的统计学来源

不同遗传力估计方法之间的差异，首先来源于数据表示方式及其信息利用效率的不同。GREML基于个体水平基因型数据，能够直接构建个体间遗传相关矩阵(GRM)，并在方差成分框架下估计遗传效应，因此其信息利用更为充分。相比之下，LDSC和SumHer主要依赖GWAS汇总统计量，其分析对象不再是完整的个体基因型结构，而是经过边际关联分析压缩后的统计结果。尽管这类方法在大规模公开数据整合中具有明显优势，但信息压缩也意味着部分个体层面的协方差结构被弱化，从而可能带来估计效率下降和偏差增加。已有研究指出，在相同数据条件下，summary-based方法相较于individual-level方法往往具有更高方差和更大的偏差风险(Bulik-Sullivan et al., 2015; Ni et al., 2018)。因此，LDSC对遗传力的系统性低估，并不完全是计算误差所致，而与其数据输入形式本身所造成的信息损失密切相关。

其次，方法差异还与各模型对遗传效应分布的假设有关。GREML通常假定所有SNP贡献相同方差，LDSC则进一步将遗传效应与LD score之间的关系简化为线性结构，而SumHer所依托的LDAK框架则允许SNP效应随等位基因频率和LD结构发生变化。问题在于，真实遗传架构往往并不满足均匀效应假设：低频变异可能具有更大的效应，低LD区域也可能富集更多因果变异。在这种情况下，标准GREML和LDSC都可能低估遗传力，而LDAK通过引入MAF与LD权重，在一定程度上改善了模型对真实遗传结构的拟合(Speed et al., 2017; Speed and Balding, 2019)。因此，不同方法所得结果的差异，更应理解为不同模型对真实遗传架构刻画能力的差异，而不是单纯的随机估计误差。

连锁不平衡结构及其区域异质性进一步放大了这种方法间差异。UK Biobank相关分析显示，遗传方差并非均匀分布于全基因组，而是可能集中于特定高LD区域。例如，MHC区域具有极强的LD结构，当该区域被移除后，部分性状的SNP遗传力估计下降幅度可超过0.2 (Ge et al., 2017)。这一结果说明，SNP遗传力并不是对全部遗传方差的直接度量，而是在特定标记密度和LD覆盖条件下能够被观测SNP捕获的遗传方差。换言之，SNP遗传力本质上具有明显的“LD加权”属性，其大小取决于因果变异是否能够被现有标记有效标记，而非仅取决于性状自身的遗传基础。

基于上述分析，本文强调“可捕获性”(capturability)这一概念。SNP遗传力并不等同于真实狭义遗传力，即不应简单理解为：

更准确地说，它表示通过LD tagging由观测SNP所解释的遗传方差：

这一理解与既有研究相一致，即SNP遗传力仅反映被观测标记所“标记”(tag)的遗传变异(Yang et al., 2015)。由此来看，所谓“missing heritability”并不必然意味着遗传效应真实缺失，而更可能是SNP覆盖不足、LD标记不完全以及模型假设受限共同作用的结果。

3.3可比性与结果解释的启示

围绕 estimand mismatch 的问题可以进一步明确一个关键结论：不同方法所得的SNP遗传力估计，在多数情况下并不具备严格的统计可比性。所谓“比较”，在理论上隐含着各方法所估计对象(estimand)一致的前提，而这一前提在现实应用中往往难以满足。SNP集合的构成差异(如标记密度的不同)、连锁不平衡(LD)参考面板的来源差异(例如1000 Genomes与样本内LD)、以及模型对效应分布的不同假设(如均匀分布假设与依赖LD或MAF的加权模型)，都会改变估计对象本身的定义(Hou et al., 2019; Speed et al., 2020)。在这些条件未被严格统一的情况下，对估计值进行横向比较在统计意义上并不成立。

这一认识有助于重新理解当前文献中频繁出现的“结果不一致”现象。以往常见的解释路径，往往将LDSC方法得到的较低估计解读为“缺失遗传力”的体现，或将SumHer较高的估计视为更接近“真实值”。然而，从estimand角度来看，这类差异并不必然指向方法优劣，而更可能反映不同方法所针对的遗传力定义本身并不一致。换言之，这些所谓的“矛盾”，在很大程度上源于比较对象的不可通约性，而非估计精度的简单高低之分。因此，在解释不同方法结果时，应优先识别其对应的estimand属性，而非直接进行数值层面的优劣判断。

3.4方法学启示与最佳实践

从方法选择的角度看，GREML类方法在一定条件下具有较为稳定的表现。特别是在样本量较大(例如N超过10万)、分析对象以常见变异(MAF>0.01)为主，且遗传效应分布近似均匀的情形下，GREML及其近似方法通常能够提供方差较低且较为稳健的估计。在UK Biobank等大规模数据背景下，这一点已得到实证支持(Hou et al., 2019)。此类条件下，模型假设与数据特征之间的匹配程度较高，从而降低了系统性偏差的风险。

然而，当遗传架构偏离上述理想条件时，GREML的估计可能出现系统性低估。例如，当性状主要由低频或罕见变异驱动，或LD结构呈现显著不均匀性，抑或基因分型数据对真实变异覆盖不足时，传统GREML框架难以充分捕捉这些复杂结构。在此背景下，引入基于LD与MAF分层的扩展方法(如GREML-LDMS)，或采用对效应大小进行加权建模的LDAK类方法，通常能够在一定程度上修正偏差，提高估计的解释力(Speed et al., 2017)。

基于上述分析，单一方法往往难以全面刻画复杂性状的遗传力结构，因此更为稳健的策略是构建多方法协同的分析框架。在实践中，可将GREML结果作为基准估计，同时利用LDSC进行基于总结统计量的外部验证，并引入SumHer以评估对遗传架构假设敏感的结果变化。在此基础上，进一步结合LD分层分析(如GREML-LDMS)以及特定区域的剔除或单独评估(例如MHC区域)，并通过方法间结果的一致性检验来识别潜在偏差来源。这样的综合策略，有助于在不同estimand之间建立更清晰的对应关系，从而减少对单一方法结果的过度依赖，并提升整体推断的稳健性与解释深度。

3.5对统计遗传学的更广泛启示

本研究的一个关键理论推进，在于将SNP遗传力从传统意义上被视为“固定且可比较的单一参数”，转而界定为一种依赖于统计模型设定的估计量。这一视角的转变不仅具有方法学层面的意义，也为当前统计遗传学中的若干长期争议提供了新的解释路径。以“missing heritability”问题为例，既往研究往往将不同方法之间的差异归因于未被捕获的遗传变异或样本规模限制，这一现象在相当程度上源于不同模型所对应的估计对象并不一致。

在此基础上，不同估计方法之间看似不一致的结果，可以被重新理解为“估计目标差异”而非“估计误差”。这一认识为整合多种统计工具提供了理论支点，使得以往分散的分析框架能够在统一的概念体系中加以解释。同时，这一框架也对未来方法学的发展提出了更为明确的导向：模型设计不应仅关注估计精度的提升，还需明确其对应的统计对象及其生物学含义。

在生物医学与作物遗传学等应用领域，这种以模型为中心的遗传力理解方式具有直接的实践价值。首先，它有助于更加审慎地界定遗传效应的贡献范围，使得研究结论能够更准确地反映特定分析条件下的遗传结构；其次，通过明确不同研究之间估计量的可比性前提，可以提升跨研究结果整合的可靠性；此外，在基因组预测模型的构建中，这一框架也为模型选择与参数解释提供了更具针对性的依据。

综上，基于UK Biobank数据的实证分析表明，不同方法所得结果之间的差异，本质上源于其所对应的估计对象存在系统性不一致(estimand mismatch)。这一认识不仅为理解方法间差异提供了逻辑一致的解释框架，也为SNP遗传力在统计意义与生物学解释之间的协调奠定了更加清晰的理论基础。

3.6实践与转化意义

本研究围绕“不同方法对应不同统计对象”的核心发现，进一步揭示了SNP遗传力并不存在一个脱离模型与数据结构而独立存在的“真实值”。这一结论不仅在方法学层面具有重要意义，更直接影响人类遗传学与作物遗传学中关于研究设计、方法选择及结果解释的基本逻辑。不同估计策略之间的差异，并非简单来源于随机误差，而是根植于模型假设、LD结构处理方式及数据输入形式的系统性差别(Hou et al., 2019; Speed et al., 2020)。因此，对SNP遗传力的理解，应从“单一参数估计”转向“条件化统计量”的视角。

在人类遗传学，尤其是以UK Biobank为代表的大规模生物库研究中，SNP遗传力常被用作衡量复杂性状遗传基础的核心指标。然而，这一指标的数值本身并不具有跨方法的直接可比性。对于能够获取个体水平基因型数据的研究情境，基于线性混合模型的GREML类方法(如GCTA–GREML或BOLT-REML)通常能够提供更为稳定的估计。这类方法通过显式构建个体间的遗传相关矩阵，在统计效率与模型鲁棒性之间取得了较好的平衡(Yang et al., 2010; Hou et al., 2019)。在大样本条件下，其估计值可被理解为在既定SNP集合及其LD结构约束下所能捕获的遗传方差的基准表达。相比之下，基于汇总统计的LDSC方法则更多依赖外部LD参考，其估计结果对参考面板的匹配程度高度敏感，在复杂遗传架构(如效应大小与LD或MAF相关)下可能产生系统性偏差(Bulik-Sullivan et al., 2015; Ni et al., 2018)。

由此延伸，方法选择本身即构成对“遗传力”这一概念的界定。若仅依赖单一方法进行报告，容易将方法差异误读为生物学差异，从而影响结论的可靠性。更为合理的做法是在同一研究框架下并行采用多种估计策略，并明确披露各自的模型设定与LD参考。

尽管本研究基于人类数据展开，但相关结论在作物遗传学中同样具有普遍适用性。作物群体通常表现出更强的连锁不平衡、更明确的群体结构以及更高的标记密度，这些特征在客观上改变了遗传方差的“可捕获性”。在较强LD背景下，SNP标记更容易与因果变异形成稳定关联，从而使得SNP遗传力在数值上更接近真实遗传力。这一特性正是基因组选择能够在育种实践中取得较高预测准确性的关键基础。在此背景下，传统线性混合模型往往已能满足多数性状的预测需求；但当性状遗传架构呈现出明显的MAF或LD依赖性时，引入加权模型(如LDAK)可能进一步优化模型拟合与预测性能。

另一方面，无论在人类还是作物研究中，跨群体比较SNP遗传力均面临相似的统计约束。如果标记集合、LD结构或模型设定不一致，则不同研究之间的差异很可能源于统计定义的不一致，而非真实的遗传基础差异。这一问题在多群体比较或跨环境研究中尤为突出，因此在设计比较研究时，应尽可能统一分析框架，以避免产生误导性解释。

基于上述分析，可以进一步提出一个更具整合性的认识框架：SNP遗传力并非性状固有的生物学常数，而是依赖于特定模型、数据结构及LD模式的统计函数。这一观点对于重新理解“缺失遗传力”问题尤为关键。传统解释往往将SNP遗传力偏低归因于未观测到的遗传变异，但实际上，模型假设及LD不匹配同样可能导致系统性低估(Yang et al., 2015)。

总体而言，本研究不仅揭示了不同估计方法之间的结构性差异，更强调了一个根本性问题：遗传力的数值本身并不具有脱离统计定义的独立意义。只有在明确其估计背景与模型条件的前提下，相关结果才具备科学解释力。这一认识为未来遗传学研究提供了更加稳健的分析视角，也为提高跨研究结果的可比性与方法学一致性奠定了基础。

作者贡献

方宣钧是本研究的执行人，完成文献调研、数据分析以及论文初稿的写作与修改。作者本人已阅读并同意最终的文本。

致谢

本研究由国家自然科学基金重大项目(30490254)资助。

参考文献

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补充方法(Supplementary Methods)

S1 SNP遗传力估计的可复现分析流程(Reproducible Workflow)

为保证SNP遗传力估计的可重复性与跨研究可比性，本研究构建了一套标准化分析流程，涵盖数据质量控制、基因组关系矩阵构建、遗传力估计、模型诊断以及结果解释五个关键步骤。该流程适用于个体水平数据与汇总统计数据两类分析框架，并强调不同方法在统计对象(estimand)上的差异。

S1.1数据质量控制(Quality Control)

在本研究中，为尽可能降低系统性偏倚并提升遗传参数估计的稳健性，首先对原始基因型与表型数据进行了系统化的质量控制处理。针对基因型数据，重点从变异位点的可靠性与代表性两个层面进行筛选：一方面，通过设置最小等位基因频率(minor allele frequency, MAF)阈值(MAF>0.01)，剔除在群体中频率极低的变异位点，以避免由稀有等位基因引入的不稳定估计；另一方面，对SNP缺失率进行控制(通常限定在5%以内)，以减少数据缺失对分析结果的干扰。同时，在无关个体中实施Hardy–Weinberg平衡检验，从群体遗传结构的角度识别潜在的分型错误或测序偏差，从而进一步提高数据的准确性与一致性。通过上述多重筛选，能够有效排除低质量标记对后续分析的干扰。

在个体层面，质量控制主要围绕样本的完整性与一致性展开。具体而言，对缺失率显著偏高的个体予以剔除，以避免其对整体数据结构造成系统性影响；同时，通过评估个体杂合度分布，识别并排除显著偏离群体均值的异常样本，这类样本往往反映潜在的测序问题或污染风险。此外，依据遗传信息推断的性别与记录性别之间的一致性进行核验，对存在明显不匹配的样本予以剔除。在必要情况下，还进一步识别并去除具有较高亲缘关系的个体，以确保样本之间满足统计分析中关于独立性的基本假设，从而提高模型估计的有效性。

考虑到群体结构对遗传效应估计可能产生的重要影响，本研究进一步引入主成分分析(principal component analysis, PCA)对群体分层进行识别与校正。通过对基因型矩阵进行降维处理，提取反映群体遗传差异的主成分，并将前10至20个主成分作为协变量纳入后续统计模型中，从而在分析过程中对潜在的群体结构进行显式控制。该策略能够有效降低由群体分层引起的混杂效应，避免其对遗传力估计及关联分析结果产生系统性偏移。总体而言，上述质量控制与结构校正步骤为后续遗传分析提供了可靠的数据基础。

S1.2基因组关系矩阵构建(GRM Construction)

在完成严格的数据质量控制之后，基于筛选后的高质量SNP集合构建基因组关系矩阵(genomic relationship matrix, GRM)，以刻画个体之间的遗传相似性结构。具体而言，标准GRM通过对每个位点的基因型进行中心化与标准化处理，将个体 i 与个体 j 在全基因组范围内的遗传共变关系进行加权平均，从而得到如下形式的估计：

其中，x_ik表示个体i在位点k的基因型编码，p_k为对应位点的等位基因频率，M为纳入分析的SNP总数。通过对基因型的频率标准化处理，该矩阵能够在不同等位基因频率尺度下提供可比的遗传相似性度量，从而为后续遗传方差分解提供基础。

然而，在真实数据中，遗传效应往往并非均匀分布于所有变异位点，而是受到等位基因频率与连锁不平衡(linkage disequilibrium, LD)结构的共同影响。基于这一认识，进一步引入分层GRM构建策略，通过按照MAF区间或LD水平对SNP进行分组，并分别构建多个子GRM(即GREML-LDMS框架)，以允许不同类型变异对遗传方差的贡献具有异质性。该策略在模型层面引入更细致的结构刻画，有助于缓解标准GRM在复杂遗传架构下的拟合偏差，从而提高遗传参数估计的解释力与稳定性。

S1.3 SNP遗传力估计(Estimation Procedures)

在基因组关系矩阵构建完成后，SNP遗传力的估计主要依赖于个体水平数据与汇总统计量两类方法路径。对于拥有完整个体数据的情形，通常采用线性混合模型(linear mixed model, LMM)来分解表型变异，其基本形式为：

其中，g表示由全基因组SNP所捕获的加性遗传效应，通常假定服从均值为零、协方差结构由GRM刻画的正态分布，即；残差项ε则反映未被模型解释的随机误差，满足。在该框架下，遗传方差与环境方差可以通过限制最大似然(restricted maximum likelihood, REML)方法进行估计，并进一步得到SNP遗传力：

在实际应用中，GCTA–GREML、BOLT-REML及若干闭式估计方法均可实现上述估计过程，它们在计算效率与模型近似上各有侧重，但在理论上均服务于相同的方差分解框架。

当个体水平数据不可获得时，基于GWAS汇总统计量的方法提供了替代路径。其中，LDSC(LD score regression)通过回归统计量χ²与LD评分之间的关系来估计遗传力，其期望形式可表示为：

该方法利用LD结构对统计量进行加权，从而在无需个体数据的情况下实现遗传力推断。进一步地，SumHer方法在此基础上引入对MAF与LD依赖的权重设定，允许遗传效应在不同频率与LD区间呈现非均匀分布，因此在复杂遗传架构下通常具有更高的灵活性。需要注意的是，LD参考结构的选择对估计结果具有重要影响，实践中既可采用外部参考(如1000 Genomes)，亦可优先使用样本内LD以提高匹配度与估计精度。

S1.4模型诊断与稳健性分析(Diagnostics)

为确保遗传力估计结果的可靠性，有必要从多个维度对模型进行系统诊断。首先，从矩阵性质出发，通过分析GRM的特征值谱可以识别潜在的数值不稳定性，例如矩阵接近奇异或存在异常结构，这类问题往往暗示数据中存在未被充分控制的群体结构或样本依赖关系。其次，通过改变SNP集合的构成，例如比较全体SNP、基于MAF或LD分层的子集，以及经过LD剪枝后的变异集合，可以评估遗传力估计对标记选择的敏感性，从而判断结果是否依赖于特定数据处理策略。

进一步地，区域敏感性分析通过移除特定高LD区域(如MHC区域)并重新估计遗传力，以检验遗传方差是否高度集中于局部基因组区段。若移除后估计值发生显著变化，则表明该区域在遗传解释中占据主导地位。此外，不同方法之间的一致性比较(如GREML与LDSC或SumHer之间的对比)也是关键步骤。若结果存在系统性偏离，则更可能反映模型假设或LD刻画方式的不一致，而非随机误差所致。

S1.5统计解释原则(Interpretation Framework)

在对SNP遗传力进行解释时，需要明确不同方法所对应的统计对象(estimand)并不相同，因此其估计结果通常不具备直接可比性。具体而言，基于GREML的方法依赖于GRM所定义的个体间遗传协方差结构，其本质上估计的是由该矩阵所捕获的加性遗传方差比例；而LDSC则通过LD加权的回归框架，对GWAS统计量进行整体层面的平均解释；SumHer则进一步引入对MAF与LD的显式建模，使其估计目标依赖于权重设定与遗传架构假设。

在此意义上，不同方法所得的实际对应不同的统计定义，只有在SNP集合、LD结构以及模型假设完全一致的理想条件下，这些估计值才可能趋于一致。否则，观测到的差异更应理解为统计目标差异的体现，而非生物学机制上的不一致。

S1.6小结

综上所述，本研究构建了一套面向SNP遗传力分析的系统化技术流程，其核心在于通过标准化的数据预处理与GRM构建，为后续方差分解提供稳健基础；同时结合个体数据方法与汇总统计方法，实现多路径估计与交叉验证；并通过系统性的模型诊断与敏感性分析，确保结果的可靠性与解释边界的清晰界定。该框架不仅适用于UK Biobank等大规模人类遗传数据分析，也具备良好的可扩展性，可推广至作物遗传学与基因组选择等相关研究领域。