Chinese Patent Traditional Medicine Containing Aristolochic Acid and its Herbal Medicinal Plant, Efficacy and Harmfulness

马兜铃酸(Aristolochic acids, AAs)也被称为马兜铃总酸、增噬力酸或木通甲素，是一类硝基菲羧酸。马兜铃酸天然存在于诸如马兜铃属(Aristolochia)及细辛属(Asarum)等马兜铃科植物中，而这些植物曾广泛地被用作中草药。

在2002年，国际癌症研究机构就曾对传统中药进行致癌风险评估，将马兜铃酸列为Ⅰ类致癌物，即已确认其对人类有致癌性(Cosyns, 2003; Gold and Slone, 2003)。欧洲、美国、中国台湾和香港地区纷纷禁止了含马兜铃酸的传统草药的使用，但中国大陆并没有这么做(Suborova et al., 1994; Schmeiser et al., 1996; Lord et al., 1999)。

马兜铃酸在中医药界有着特殊的意义。马兜铃酸导致肾损害事件在2003年就被媒体爆出，打破了传统草药“没有毒副作用”的传统观念，使人们对传统草药毒性的认识有了一个较大的转折，医学界开始重新审视传统草药的安全性。

在国家中医药管理局资助下，传统草药安全评价实验室做了含马兜铃酸传统草药(关木通、广防己和龙胆泻肝丸)的安全评价研究，结论是：所有含有马兜铃酸的传统草药材均应禁用或限用，并积极寻找代用品(柏兆方等, 2018)。

然而，2005年修订的《国家药典》只禁用了广防己、青木香、关木通这三种被认为含马兜铃酸较高的药物。其余含有马兜铃酸的传统草药则被列为处方药管理，希望借此来减少或规范含马兜铃酸的药物的使用。

2017年10月，一篇马兜铃酸的重磅论文登上权威医学期刊《Science Translation Medicine》封面，该研究显示，含马兜铃酸的有毒草药是导致亚洲肝癌的重要原因之一。这一报道又一次将马兜铃酸推向“限用还是禁用”的争论焦点。

中国常见的传统草药材中，如马兜铃、关木通、天仙藤、青木香、广防己、汉中防己、细辛、追风藤、寻骨风、淮通、朱砂莲、三筒管、杜衡、管南香、南木香、藤香、背蛇生、假大薯、蝴蝶暗消、逼血雷、白金果榄、金耳环、乌金草等药材均含马兜铃酸(鲁静, 2002)。这些药用植物大都属于马兜铃科的马兜铃属(Aristolochia)及细辛属(Asarum)等的植物中，其中最为常用有马兜铃、山慈菇、杜衡、土木香、朱砂莲、寻骨风、细辛、防己、木防己等数十种植物。为了更好的了解这些植物的生物学分类地位、特征特性，本综述对这些含马兜铃酸的药用植物进行了系统的分析，为药物的合理选用提供基础参考。

1含马兜铃酸的中成药

马兜铃酸(AA)为硝基菲类有机酸类化合物(彭金玲等, 2013)，这类有机化合物天然存在于诸如马兜铃属(Aristolochia)及细辛属(Asarum)等马兜铃科植物中，而这些植物曾广泛地被中医经炮制解毒作为原生药材入药。此外，依靠吸食这类植物生存的蝴蝶体内也有马兜铃酸。马兜铃酸Ⅰ是最常见的一种马兜铃酸类化合物，它可在几乎所有马兜铃属植物中发现，并常与马兜铃内酰胺（aristolactams）共存。

中国国家药监总局曾公布《可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材名单》、《可能含有马兜铃属药材已上市中成药品种名单》，其中可能含有马兜铃酸的马兜铃科药材有24种，可能含有马兜铃属药材已上市中成药品47种(表1) (王智民, 2002, 中国中医药信息杂志, 27(10): 800)。从中国国家药监总局曾公布的信息中，常用的含有马兜铃酸植物药材中，用作药材的马兜铃属植物14种，细辛属植物10种。

2用作传统草药材的马兜铃属(Aristolochia L.)

马兜铃属(Aristolochia L.)，约有500种，主要分布于热带和温带地区，是马兜铃科下的一类草质或木质藤本稀亚灌木或小乔木。本属的模式种为马兜铃(Aristolochia debilis L.)，中文名因其成熟果实如挂于马颈下的响铃而得名。马兜铃有清肺降气、止咳平喘、清肠消痔的功效，其茎称天仙藤有理气、祛湿、活血止痛的功效，其根称青木香有行气止痛、解毒消肿的功效。

马兜铃属植物中含有马兜铃酸、马兜铃内酰胺(aristololactams)、马兜铃喹啉(aristoquinolines)、马兜铃精(aristogins)以及数量不等的倍半萜类等化学物质，这些化学物质含量及类型常因物种、植物部位、植物生长的地理环境而不同。

马兜铃属有多种植物可供药用，马兜铃属下的马兜铃(A. debilis)、北马兜铃(A. contorta)、木通马兜铃(A. manshuriensis)以及防己马兜铃(A. fangchi)等皆可入药(表2)。而且，药用的不同植物部分有着不同的中文名称，如木通马兜铃的茎入药称“木通”，马兜铃、北马兜铃和木香马兜铃的果均称“马兜铃”，茎称“天仙藤”，以及广防己的块根都是中国常用的传统草药。其它如背蛇生、耳叶马兜铃、通城虎和广西马兜铃等的块根亦为民间常使用的传统草药。

3用作传统草药材的细辛属(Asarum)

细辛属(Asarum L.)为马兜铃科下的一个属，约90种，又分为细辛亚属和杜衡亚属共2个亚属，主要分布于较温暖的地区，主产亚洲东部和南部，少数种类分布亚洲北部、欧洲和北美洲。中国有30种、4变种、1变型，南北各地均有分布，长江流域以南各省区最多。本属染色体数多为X=12或X=13，少数为X=6。本属绝大多数种类为药用植物(表3)，主要治风寒头痛、痰饮咳喘、关节疼痛、牙痛，或治跌打损伤。本属的模式种为欧细辛(Asarum europaeum L.)。

由于其地下茎均纤细而有辛味，故有细辛之名，具有祛风、散寒、行水、开窍之功。细辛作为药用植物，始载秦汉《神农本草经》，《神农本草经》将其列为上品，已有两千多年的应用历史，在张仲景的《伤寒论》中就有乌梅丸、小青龙汤、当归四逆汤和麻黄附子细辛汤等含有细辛的常用方剂。传统草药细辛之原植物为辽细辛(A. heterotropoides F. Schmidt. var. mandshuricum (Maxim.) Kitagawa)及华细辛(A. sieboldii Miq)之全草，辽细辛根细、色灰黄、叶色绿，味辛辣麻舌。除上述正品外，在某些地方亦用本属中的其它种类作土细辛用，此外尚有杜衡(A. forbesii Maxim.)亦入药。

4含有马兜铃酸的药用植物举例

4.1马兜铃(Aristolochia debilis L. Sieb. et Zucc)

【别名】臭铃铛，葫芦罐，水马香果、蛇参果、三角草、秋木香罐。

【形态】多年生攀援草本，全株无毛，根长，叶互生有长柄，三角状矩圆形至卵状披针形或卵形，基部心形，两侧具圆的耳片。花叶单生于叶腋，花被喇叭状，笔直，基部膨大呈球状，雄蕊6，柱头6，蒴果近球形。

【入药】以马兜铃科植物马兜铃(Aristolochia debilis L. Sieb. et Zucc)的干燥成熟果实入药。

【性味】苦，微辛，寒。

【归经】肺、大肠经。

【功效】清肺化痰，止咳平喘，活血止痛，解毒消肿。

【主治】肺热咳喘。

【用量用法】煎服，3~10 g，外用适量，煎汤熏洗，用量不宜过大，以免引起呕吐。

4.2欧细辛(Asarum europaeum L.)

【别名】细辛、欧洲野生生姜、榛子和野生小穗槐。

【形态】多年生草本，根常稍肉质，有芳香气和辛辣味；根状茎长而匍匐横生；茎无或短；叶仅1~2或4枚，基生、互生或对生，叶片通常心形或近心形，全缘不裂；叶柄基部常具薄膜质芽苞叶；花单生于叶腋，多贴近地面，花梗直立或向下弯垂，花被整齐；蒴果浆果状，近球形，果皮革质；种子多数，椭圆状或椭圆状卵形，背面凸，腹面平坦，有肉质附属物。

【入药】以马兜铃科植物欧细辛(Asarum europaeum L.)的干燥干燥根和根茎入药。

【性味】辛，温。

【归经】心、肺、肾经。

【功效】祛风、散寒、行水、开窍之功。

【主治】风寒感冒，头痛，牙痛，鼻塞鼻渊，风湿痹痛，痰饮喘咳。

【用量用法】内服：煎汤，1.5~9 g；研末，1~3 g。外用：适量，研末吹鼻、塞耳、敷脐；或煎水含漱。

4.3山慈菇(Asarum sagittarioides)

【别名】金灯花、鹿蹄草、山茨菇、慈姑、毛慈姑、人头七、丽江山慈姑、草贝母、益辟坚。

【形态】多年生草本，叶长卵形、宽卵形或近三角形，先端渐尖，基部深心形或耳形，上面常具云斑，下面初被短毛，后渐脱落；芽苞叶卵形，边缘密被睫毛。每花枝常具2花，花紫绿色；花被筒圆筒状，无毛，内壁具纵皱褶，喉部缢缩，膜环宽约2 mm，花被片卵状肾形，基部具乳突皱褶；药隔伸出，窄锥状；子房半下位，花柱离生，顶端2裂。柱头侧生。果卵圆形。

【入药】以假鳞茎入药。

【性味】味甘、微辛，性寒。

【归经】归肝、胃、脾经。

【功效】清热解毒，消肿散结。

【主治】痈肿疔毒，瘰疬痰核，淋巴结结核，蛇虫咬伤。

【用量用法】内服：煎汤，3~6 g；或磨汁；或入丸、散。外用：适量，磨汁涂；或研末调敷。

4.3.1杜鹃兰(Cremastra appendiculata (D. Don) Makino)

【别名】算盘七、人头七、三七笋、大白及。

【形态】假鳞茎卵球形或近球形，密接，有关节，外被撕裂成纤维状的残存鞘。叶通常1枚，生于假鳞茎顶端，狭椭圆形、近椭圆形或倒披针状狭椭圆形，先端渐尖，基部收狭，近楔形；叶柄长7-17厘米，下半部常为残存的鞘所包蔽。花葶从假鳞茎上部节上发出，近直立；总状花序具5-22朵花；花苞片披针形至卵状披针形；花常偏花序一侧，多少下垂，不完全开放，有香气，狭钟形，淡紫褐色；萼片倒披针形，从中部向基部骤然收狭而成近狭线形，先端急尖或渐尖；侧萼片略斜歪。

花瓣倒披针形或狭披针形，向基部收狭成狭线形，先端渐尖；唇瓣与花瓣近等长，线形，上部1/4处3裂；中裂片卵形至狭长圆形，基部在两枚侧裂片之间具1枚肉质突起；肉质突起大小变化甚大，上面有时有疣状小突起；蕊柱细长，顶端略扩大，腹面有时有很狭的翅。蒴果近椭圆形，下垂。花期5-6月，果期9-12月。

【入药】以假鳞茎入药。

【性味】味辛、涩、平。

【归经】归肝、脾经。

【功效】清热解毒，润肺止咳，活血止痛。

【主治】肺脓肿，咳嗽，跌打损伤，疔疮。

【用量用法】3~9 g；外用适量，捣烂敷患处。

4.3.2独蒜兰(Pleione bulbocodioides (Franch. ) Rolfe)

【别名】一叶兰，冰球子。

【形态】半附生草本。假鳞茎卵形或卵状圆锥形，上端有颈，顶端1叶。花期叶幼嫩。叶窄椭圆状披针形或近倒披针形，纸质。花葶生于无叶假鳞茎基部，下部包在圆筒状鞘内，顶端具1-2花。苞片长于花梗和子房；花粉红至淡紫色，唇瓣有深色斑；中萼片近倒披针形，侧萼片与中萼片等长；花瓣倒披针形，稍斜歪，唇瓣倒卵形，3微裂，基部楔形稍贴生蕊柱。蒴果近长圆形。花期4-6月。

【入药】以干燥假鳞茎入药。

【性味】味甘、微辛、凉。

【归经】归肝、脾经。

【功效】补肺，止咳化痰，止血生肌。

【主治】治硅肺，肺结核，百日咳，气管炎，消化道出血，痈肿，外伤出血。

【用量用法】内服：煎汤，15~25 g；或研粉。外用：捣敷或研末撒。

4.4杜衡(Asarum forbesii Maxim.)

【别名】蘅薇香，土卤，楚蘅，土杏，马蹄香，榷香，杜衡葵，土细辛，钹儿草，杜葵，泥里花，土里开花。

【形态】多年生草本；根状茎短，根丛生，稍肉质，直径1~2 mm。叶片阔心形至肾心形，先端钝或圆，基部心形，叶面深绿色，中脉两旁有白色云斑，脉上及其近边缘有短毛，叶背浅绿色；花被裂片直立，卵形，宽和长近相等，平滑、无乳突皱褶；药隔稍伸出；子房半下位，花柱离生，顶端2浅裂，柱头卵状，侧生。花期4~5月。

【入药】以根茎及根或全草入药。

【性味】味辛，温，无毒。

【归经】归肝、肾经。

【功效】散风逐寒，消痰行水，活血，平喘，定痛。

【主治】治风寒感冒，痰饮喘咳，水肿，风湿，跌打损伤，头疼，龋齿痛，痧气腹痛。

【用量用法】内服：煎汤，1.5~6 g；研末，0.6~3 g；或浸酒，外用：适量，研末吹鼻；或鲜品捣敷。

4.5土木香(Inula helenium L.)

【别名】青木香，祁木香，玛奴（藏名）。

【形态】多年生草本，高达1．8米，全株密被短柔毛。基生叶有柄，阔大，广椭圆形，先端锐尖，边缘具不整齐齿牙；茎生叶大形，无柄，半抱茎，长椭圆形，基部心脏形，先端锐尖，边缘具不整齐齿牙。头状花序腋生，黄色；排成伞房花序；总苞半球形，总苞片覆瓦状排列，外层苞片叶质，卵形，表面密被短毛；内层苞片干膜质，先端略尖，边缘带紫色；花托秃裸，有窠点；边缘舌状花雌性，先端3齿裂；中心管状花两性，先端5裂。瘦果长，表面4～5棱，冠毛多。花期6～7月。

【入药】本品为菊科植物土木香Inula helenium L. 或藏木香Inula racemosa Hook.f. 的干燥根。秋季采挖，除去泥沙，晒干。

【性味】味辛、苦，温。

【归经】归肝、脾经。

【功效】健脾和胃，调气解郁，止痛安胎。

【主治】用于胸胁、脘腹胀痛，呕吐泻痢，胸胁挫伤，岔气作痛，胎动不安。

【用量用法】内服：煎汤，3-9g；或入丸、散。

4.6朱砂莲(Aristolochia cinnabarina C.Y.Cheng et J.L.Wu.)

【别名】辟水雷、雷见怕、牛血莲、背蛇生、躲蛇生。

【形态】多年生藤本。根呈块状，横走，1～3个相连。茎具7条纵纹，幼枝及嫩叶被柔毛。叶互生，卵圆形，全缘，先端钝尖，基部心脏形，两侧圆耳状，基出脉5条。短总状花序腋生，花下垂；花萼管状，基部膨大呈球形，内壁有2撮短柔毛，颈部收缩，弯曲，内侧有柔毛，上部侧向开放，呈喇叭状，暗紫色，有5条脉纹，先端平截或微凹；雄蕊6，与花柱结合；花柱6裂，柱头不明显，子房长柱状，有6棱，下位，6室。花期2~3月。

【入药】以根状茎入药。春初新苗发出前或秋后地上茎叶干枯时采挖，去掉残茎及须根，洗净晒干。

【性味】味苦、辛，寒。有小毒。

【归经】归心、肺、肝经。

【功效】清热解毒，理气止痛。

【主治】用于肠炎，痢疾，尾、十二指肠溃疡，咽喉肿痛，毒蛇咬伤，痈疖肿毒，外伤出血。

【用量用法】内服：煎汤，5~10 g，鲜品量可酌加；或研末，每次0.5~1 g，每日2次。外用：适量，磨粉，酒或醋调涂。

4.7寻骨风(Aristolochia mollissima Hance)

【别名】清骨风、猫耳朵、穿地节、毛香、白毛藤、地丁香、黄木香、白面风、兔子耳。

【形态】多年生缠绕草本，全株密被白黄色绵毛。茎细长，具数条纵沟。叶互生，卵形或卵圆状心形，先端尖或钝，基部心形，全缘，两面密生绵毛，尤以下面密厚。花单生于叶腋；苞片1，卵圆形；花被弯曲，上端烟斗状，内侧黄色，中央紫色；雄蕊6，花药贴生于合蕊柱周围；子房下位，6室，花柱先端6裂。蒴果椭圆状倒卵形，胞伺开裂。种子扁平。花期6～8月；果期9～10月。

【入药】以马兜铃科植物绵毛马兜铃的根茎或全草入药。

【性味】味辛、苦，平。

【归经】归肝、胃经。

【功效】祛风除湿，活血通络，止痛。

【主治】主风湿痹痛；肢体麻木；筋骨拘挛；脘腹疼痛；跌打伤痛；外伤出血；乳痈及多种化脓性感染。

【用量用法】内服：煎汤，10~20 g；或浸酒。

4.8木防己(Stephania tetrandra S.Moore)

【别名】粉防己、粉寸己、汉防己、土防己、石蟾蜍、蟾蜍薯、倒地拱、白木香。

【形态】多年生缠绕藤本。根圆柱状，有时呈块状，外皮淡棕色或棕褐色。茎柔韧，圆柱形，有时稍扭曲，具细条纹，枝光滑无毛，基部梢带红色。叶互生，质薄较柔，叶柄盾状着生，长与叶片相等；叶片外形近圆形，有3~5角，先端锐尖，基部截形或稍心形，全缘，两面均被短柔毛，上面绿色，下面灰绿色。花小，蛑雄异株，为头状的聚伞花序，；雄花花萼4，肉质，三角状，基部楔形，外面被毛，花瓣4，略呈半圆形，边缘微向内弯，具爪，雄蕊4，花药近圆形；雌花的花萼、花瓣与雄花同数，无退化雄蕊，心皮1，花柱3枚。核果球形，熟时红色。花期4~5月。果期5~6月。

【入药】以干燥根入药。

【性味】味苦，寒。

【归经】入膀胱、脾、肾经。

【功效】利水消肿，祛风止痛。

【主治】用于水肿脚气，小便不利，湿疹疮毒，风湿痹痛，高血压。

【用量用法】内服：煎汤，7.5~15 g；或入丸、散。

5马兜铃科药用植物的替代植物

2004年国家食品药品监督管理局规定，将广防己(马兜铃科植物广防己Arisstolichia fangchi Y .C .Wu ex L .D. Chou et S .M .Hwang 的干燥根)替换为防己(防己科植物粉防己Stephania tetrandra S .Moore的干燥根)；将青木香(马兜铃科植物马兜铃Aristolochia ebilis Sieb .et Zucc .的干燥根)替换为土木香(仅限于以菊科植物土木香Inula helenium L.的干燥根替换)。而早在2001年国家药典委员会就做出关于恢复收载木通科木通的决定。关于关木通导致肾毒性的报道相当多，并且木通科木通替代关木通的研究也开展很久了(陈文等, 2001; 王宁生, 2001, 中药新药与临床药理, 12(6): 394-395)。

此外，马兜铃科药用植物若是用作化痰止咳平喘的功效，桔梗(Platycodon grandiflorus (Jacq.)A.Dc.)、苦杏仁(Semen Armeniacae Amarum.)、前胡(Peucedanum praeruptorum Dunn)、川贝母(Fritillaria cirrhosa D. Don)、瓜蒌(Trichosanthes kirilowii Maxim.)都有此功效。马兜铃科药用植物若是用作活血止痛解毒的功效，郁金(Curcuma rcenyujin Y)、五灵脂(Faeces Trogopterori)都有此功效。

6结束语

中国有句古话“是药三分毒”，意指无论什么药物，都有一些毒性或者都可能产生副作用。马兜铃科药用植物长期用作传统草药药材，是古代中国人的选择，在那个没有抗生素、没有合成化学药的时代，人类选择马兜铃科药用植物用于消炎止痛等可能是不二选择(曾美怡等 1995, 中药新药与临床药理, 2: 48-50; 梁爱华等, 2004)。

尽管马兜铃类传统草药在中国传统医药中有着特殊的意义，但对含有马兜铃酸药物的肾毒性应给予足够的重视。如今，随着科学的发展，在欧洲国家对传统草药使用不当而产生的毒副反应认识不足以及美国把传统草药当作食品使用而不是药品使用的情况下，对含马兜铃酸类传统草药产生如此的封杀行动是可以理解的。但是，含马兜铃酸类传统草药在中国本来就是按药品使用的，作为药品，是会出现毒副作用的。不少西药有明显的肝、肾毒副作用，只要标明禁忌证及使用注意事项照样列入临床使用(高艳丽等, 2005; 蒋贵仲和陈灵, 2008)。

另外，传统草药材不是化学单体，传统草药中的化学成分也不等同于传统草药材本身，因而不能把单一成分马兜铃酸的毒性动物实验结果等同于含马兜铃酸类传统草药，其安全性和技术标准决不能按西药模式照搬(梅全喜等, 2006)。中医不仅从来就不用单一成分治病，而且也很少使用单味药材治病。所以，应依据中医药理论，适当参考西药的相关评价方法，立一套为世界认可的科学评估方法，科学地开展含马兜铃酸中草药毒性的临床和实验研究，逐步建立保留传统中医药特色的开发评估体系，促使中国传统医学和中草药真正地走向世界。

作者贡献

方宣钧进行论文构思和初稿写作、修改和最终定稿。本人已阅读并同意最终的文本。

致谢

本研究由诸暨市翠溪生物技术研究院《翠溪创新研发项目基金》资助。吴仲琦、李慧霞、黄妍参与文献收集、稿件修改和补充；作者在此深表感谢。

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