Diagnosis and Treatment of Coronavirus Disease 2019 in Severe and Dangerous Cases

Fu Xuebiao ^1,2, Gao Hong ^1,2, Zhang Jie ^1,2*

1 Institute of Life Science, Jiyang College of Zhejiang A&F University, Zhuji, 311800;

2 Cuixi Academy of Biotechnology, Zhuji, 311800

*Corresponding author, jessi.j.zhang@foxmail.com

Abstract　Since December 2019, the outbreak of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) has erupted worldwide. With the spread of the epidemic, China has brought the disease into the category B infectious diseases prescribed by the Infectious Disease Prevention Act of the People's Republic of China as an acute respiratory infectious disease, and is managed according to the infectious diseases of Class a. By taking a series of preventive control and medical treatment measures, it has effectively controlled the rising trend of domestic epidemic situation and become a globally recognized model of anti-service for epidemic prevention. With the deepening of the clinical manifestations and pathological knowledge and the accumulation of diagnosis and treatment experience, China has made remarkable achievements in the early diagnosis and treatment, improving the cure rate and reducing the mortality rate. Especially for the diagnosis, early warning, treatment and intervention of traditional Chinese medicine, it provides a China plan for the treatment of Coronavirus disease 2019 (COVID-19). This study systematically summarizes the diagnosis and treatment of patients with severe and dangerous symptoms from the aspects of clinical classification, diagnostic criteria, early warning criteria and treatment scheme of coronavirus disease symptoms in 2019, in order to provide reference for the public, professionals and managers of medical institutions.

Keywords　Coronavirus disease 2019 (COVID-19); Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2 (SARS-Cov-2); Severe symptoms; Dangerous symptoms; Diagnosis and treatment plan

2019冠状病毒病(Coronavirus disease 2019, COVID-19)，是一种由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)引发的传染病。2019年12月以来，该病在全球范围内蔓延，导致了一场持续的疫情，成为人类历史上致死人数最多的流行病之一(Nussbaumer-Streit et al., 2020)。截至2021年8月，全球累计报告逾2.19亿名确诊病例，逾454.6万名患者死亡，多数国家该病的观测病死率在0.5%~5.0%之间，全球初步修正病死率约为2.9%。世界卫生组织(WHO)于2020年1月30日宣布2019冠状病毒病疫情为国际关注的突发公共卫生事件(PHEIC)，2020年3月11日评估认为2019冠状病毒病已具有大流行特征，并认为2019冠状病毒病疫情是人类自第二次世界大战以来面临的最严峻危机(Hui et al., 2020)。

2019冠状病毒病常见的症状包括发热、咳嗽、疲劳、呼吸急促、味嗅觉丧失(Grant et al., 2020)。从感染到出现症状的时间通常为1~14 d。至少三分之一的感染者无症状(Oran and Topol, 2021)。大多数出现明显症状患者(81%)出现轻度至中度症状(最多为轻度肺炎)，而14%出现严重症状(呼吸困难, 缺氧或影像学上超过50%的肺部受累)，5%出现危急症状(呼吸衰竭, 休克或多重器官衰竭)。

严重症状和危急症状是导致患者死亡的概率很高，提供有效的诊断和治疗方案是降低2019冠状病毒病死亡率的重要关键，本研究从2019冠状病毒病症状的分类、诊断标准、预警标准、治疗方案等几个环节出发，对严重症状和危急症状患者的诊疗提供系统的解决方案。

1严重症状和危急症状的临床特征

根据中华人民共和国国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》，2019冠状病毒病目前可依临床症状被分为轻型、普通型、重型、危重型，以及临床诊断患者和无症状患者。

重型患者有呼吸窘迫的症状(RR≥30次/分)；和(或)静息状态下，指氧饱和度≤93%；和(或)动脉血氧分压(PaO2)/吸氧浓度(FiO2)≤300 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa, 高海拔地区须进行校正)；肺部影像学显示24~48 h内出现病灶明显进展>50%者则应按重症管理。

危重病人则出现呼吸衰竭；和(或)进入休克状态；和(或)其他器官功能衰竭需要ICU监护治疗。

2严重症状和危急症状的预警标准

成人和儿童严重症状和危急症状的预警标准因年龄有所不同，一般而言成人和儿童是有明显区别的。成人的预警标准通常为外周血淋巴细胞进行性下降；外周血炎症因子如IL-6、C-反应蛋白进行性上升；乳酸进行性升高；生肺内病变在短期内迅速进展。而儿童的预警标准通常为呼吸频率增快；精神反应差、嗜睡；乳酸进行性升高；影像学显示双侧或多肺叶浸润、胸腔积液或短期内病变快速进展。

3严重症状和危急症状的诊断标准

重症患者多在发病一周后出现呼吸困难和/或低氧血症，严重者可快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官衰竭等。值得注意的是重症、危重症患者病程中可为中低热，甚至无明显发热。

3.1常规检查

发病早期外周血白细胞总数正常或减少，可见淋巴细胞计数减少，部分患者可出现肝酶、乳酸脱氢酶 (LDH)、肌酶和肌红蛋白增高；部分危重者可见肌钙蛋白增高。多数患者C反应蛋白(CRP)和血沉升高，降钙素原正常。严重者D-二聚体升高、外周血淋巴细胞进行性减少。重型、危重型患者常有炎症因子升高。

3.2病原学检查

采用RT-PCR或/和NGS方法在鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液、粪便等标本中可检测出新型冠状病毒核酸。检测下呼吸道标本(痰或气道抽取物)更加准确。标本采集后尽快送检。

3.3血清学检查

新型冠状病毒特异性lgM抗体多在发病3~5 d后开始出现阳性，lgG抗体滴度恢复期较急性期有4倍及以上增高。

3.4胸部影像学检查

早期呈现多发小斑片影及间质改变，以肺外带明显。进而发展为双肺多发磨玻璃影、浸润影，严重者可出现肺实变，胸腔积液少见。

4重型、危重型病例的治疗方案

重型、危重型病例的治疗原则：在对症治疗的基础上，积极防治并发症，治疗基础疾病，预防继发感染，及时进行器官功能支持。

4.1呼吸支持

重型患者应当接受鼻导管或面罩吸氧，并及时评估呼吸窘迫和/或低氧血症是否缓解。当患者接受标准氧疗后呼吸窘迫和/或低氧血症无法缓解时，可考虑使用高流量鼻导管氧疗或无创通气。若短时间(1~2 h)内病情无改善甚至恶化，应当及时进行气管插管和有创机械通气。

有创机械通气是采用肺保护性通气策略，即小潮气量(6~8 mL/kg理想体重)和低水平气道平台压力(≤30 cm H2O)进行机械通气，以减少呼吸机相关肺损伤。在保证气道平台压≤35 cm H2O时，可适当采用高PEEP，保持气道温化湿化，避免长时间镇静，早期唤醒患者并进行肺康复治疗。较多患者存在人机不同步，应当及时使用镇静以及肌松剂。根据气道分泌物情况，选择密闭式吸痰，必要时行支气管镜检查采取相应治疗。

对于严重ARDS患者，建议进行肺复张。在人力资源充足的情况下，每天应当进行12 h以上的俯卧位通气。俯卧位机械通气效果不佳者，如条件允许，应当尽快考虑体外膜肺氧合(ECMO)。其相关指征：1)在FiO2>90%时，氧合指数小于80 mmHg，持续3~4 h以上；2)气道平台压≥35 cm H2O。单纯呼吸衰竭患者，首选VV-ECMO模式；若需要循环支持，则选用VA-ECMO模式。在基础疾病得以控制，心肺功能有恢复迹象时，可开始撤机试验。

4.2循环支持

在充分液体复苏的基础上，改善微循环，使用血管活性药物，密切监测患者血压、心率和尿量的变化，以及动脉血气分析中乳酸和碱剩余，必要时进行无创或有创血流动力学监测，如超声多普勒法、超声心动图、有创血压或持续心排血量(PiCCO)监测。在救治过程中，注意液体平衡策略，避免过量和不足。

如果发现患者心率突发增加大于基础值的20%或血压下降大约基础值20%以上时，若伴有皮肤灌注不良和尿量减少等表现时，应密切观察患者是否存在脓毒症休克、消化道出血或心功能衰竭等情况。

4.3肾功能衰竭和肾替代治疗

危重症患者的肾功能损伤应积极寻找导致肾功能损伤的原因，如低灌注和药物等因素。对于肾功能衰竭患者的治疗应注重体液平衡、酸碱平衡和电解质平衡，在营养支持治疗方面应注意氮平衡、热量和微量元素等补充。重症患者可选择连续性肾替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)。其指征包括：1)高钾血症；2)酸中毒；3)肺水肿或水负荷过重；4)多器官功能不全时的液体管理。

4.4康复者血浆治疗

适用于病情进展较快、重型和危重型患者。用法用量参考《新冠肺炎康复者恢复血浆临床治疗方案(试行第二版)》。

4.5血液净化治疗

血液净化系统包括血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等，能清除炎症因子，阻断“细胞因子风暴”，从而减轻炎症反应对机体的损伤，可用于重型、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治。

4.6免疫治疗

对于双肺广泛病变者及重型患者，且实验室检测IL-6水平升高者，可试用托珠单抗治疗。首次剂量4~8 mg/kg，推荐剂量为400 mg、0.9%生理盐水稀释至100 mL，输注时间大于1 h；首次用药疗效不佳者，可在12 h后追加应用一次(剂量同前)，累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800 mg。注意过敏反应，有结核等活动性感染者禁用。

4.7其他治疗措施

对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内(3~5日)使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙1~2 mL/kg/日，应当注意较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对冠状病毒的清除；可静脉给予血必净100 mL/次，每日2次治疗；可使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。

4.8其他

儿童重型、危重型病例可酌情考虑给予静脉滴注丙种球蛋白。患有重型或危重型新型冠状病毒肺炎的孕妇应积极终止妊娠，剖腹产为首选。患者常存在焦虑恐惧情绪，应当加强心理疏导。

5重型、危重型病例的中医治疗方案

中国传统医学(中医)认为，新型冠状病毒肺炎病属于中医“疫”病范畴，病因为感受“疫戾”之气，因此对于重型、危重型病例可根据病情、患者不同体质、当地气候特点等情况，进行辨证论治。

5.1重型疫毒闭肺证临床表现及治疗方案

疫毒闭肺证的临床表现为发热面红，咳嗽，痰黄粘少，或痰中带血，喘憋气促，疲乏倦怠，口干苦粘，恶心不食，大便不畅，小便短赤。舌红，苔黄腻，脉滑数。

推荐的处方为化湿败毒方：生麻黄6 g、杏仁9 g、生石膏15 g、甘草3 g、藿香10 g (后下)、厚朴10 g、苍术15 g、草果10 g、法半夏9 g、茯苓15 g、生大黄5 g (后下)、生黄芪10 g、葶苈子10 g、赤芍10 g。

服法：每日1~2剂，水煎服，每次100~200 mL，一日2~4次，口服或鼻饲。

5.2重型气营两燔证的临床表现及治疗方案

气营两燔证的临床表现为大热烦渴，喘憋气促，谵语神昏，视物错瞀，或发斑疹，或吐血、衄血，或四肢抽搐。舌绛少苔或无苔，脉沉细数，或浮大而数。

推荐处方为生石膏30~60 g (先煎)、知母30 g、生地30~60 g、水牛角30 g (先煎)、赤芍30 g、玄参30 g、连翘15 g、丹皮15 g、黄连6 g、竹叶12 g、葶苈子15 g、生甘草6 g。

服法：每日1剂，水煎服，先煎石膏、水牛角后下诸药，每次100~200 mL，每日2~4次，口服或鼻饲。

5.3为重型病例推荐中成药

喜炎平注射液、血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液。功效相近的药物根据个体情况可选择一种，也可根据临床症状联合使用两种。中药注射剂可与中药汤剂联合使用。

5.4危重型内闭外脱证的临床表现及治疗方案

内闭外脱证的临床表现为呼吸困难、动辄气喘或需要机械通气，伴神昏，烦躁，汗出肢冷，舌质紫暗，苔厚腻或燥，脉浮大无根。

推荐处方为人参15 g、黑顺片10 g (先煎)、山茱萸15 g，送服苏合香九或安官牛黄丸。

出现机械通气伴腹胀便秘或大便不畅者，可用生大黄5~10 g。出现人机不同步情况，在镇静和肌松剂使用的情况下，可用生大黄5~10 g和芒硝5~10 g。

5.5为危重型病例推荐中成药

血必净注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、醒脑静注射液、参附注射液、生脉注射液、参麦注射液。功效相近的药物根据个体情况可选择一种，也可根据临床症状联合使用两种。中药注射剂可与中药汤剂联合使用。

作者贡献

傅学彪是本研究的执行人，负责数据分析和初稿写作；张洁是本研究的负责人，负责文章修改和校对；高虹参与数据整理。全体作者都阅读并同意最终的文本。

致谢

本研究由海南省生物工程协会《新冠肺炎的临床研究与管控策略》专项基金(项目编号20200124)资助出版。作者非常感谢中国预防医科院匿名同行评审专家对本论文的认真的审阅，并对论文提出非常有有益的批评和修改意见。本研究中涉及的国家卫健委以及卫生部门公开发布相关法律、法规、政策，技术规范、管理规范等，在正文中不再进行文献引用标注，在参考文献引用列表中也不单独列出，特此致谢。

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